Dr Richard C. Hunt

BAKTERIOLOGJIA IMUNOLOGJIA MIKOLOGJIA PARAZITOLOGJIA VIROLOGJIA

ANGLISHT

 

VIROLOGJI – KAPITULLI I GJASHTĖ

VIRUSĖT ONKOGJENIKĖ (TUMORALĖ)

Pėrktheu:   Profesor Kristaq BĖRXHOLI

                  Virolog - Fakulteti i Mjekėsisė Veterinare

                  Departamenti Lėndėve Paraklinike

                  Tiranė - ALBANIA

SPANJISHT

E-MAIL DR BERXHOLI

VIDEO LIGJĖRATAT

  

MICROBE RADIO
Trajtimi i HPV

 

OBJEKTIVAT E TЁ MЁSUARIT

Tė mėsojmė se cilėt virusė shkaktojnė kancer tek njerzit

Tė mėsojmė se si qelizat transformohen nga virusi

Tė mėsojmė diferencat midis virusėve tumorale me ADN dhe ARN

Tė kuptojmė se si onkogjeni viral ARN rezulton nė transformimin e qelizės

 

  
 Kanceret shkaktohen si  rezultat i prishjes sė  zhvillimit normal tė proliferimit qelizor. Duket qartė qė numuri i rrugėve nėpėrmjet tė cilės ndodh kjo prishje ėshtė rreptėsisht i kufizuar dhe mund tė jenė mė pak se katėr gene qelizorė tek tė cilėt mutacioni ose disa ērregullime  tė tjera tė shfaqjes  sė tyre tė shpie nė rritjen e pakontrolluar tė qelizės.

Ka dy klasa tė kėtyre geneve tek tė  cilėt shfaqja e ndryshuar mund tė shpjerė nė humbjen e kontrollit tė rritjes: 
(a) Ato gjene qė janė stimulatorė pėr rritjen  dhe qė shkaktojnė kancer kur hiperaktivizohen. Mutacionet nė kėto gene do tė jene dominantė. Kėto gene janė quajtur onkogjenė (tumoralė).
(b) Ato gjene qė pengojnė rritjen qelizore dhe qė shkaktojnė kancer kur ata ndryshojnė drejtimin. Mutacionet nė kėto gene mund tė jenė tė kthyeshėm. Kėto quhen anti-onkogjenė ( anti-tumoralė). 

Virusėt janė pjesėmarės nė kancer pėr shkak se ata ose mund tė mbartin njė kopje tė njė prej kėtyre geneve  ose mund tė ndryshojnė shfaqjen e kopjes sė njė prej kėtyre gjeneve tė qelizės.
 


 

Tė kuptojmė zbulimin e proto-onkogjenėve  qelizorė

Tė mėsojmė se si onkogjenėt qelizorė mund tė shkaktojnė kancer nė mungesė tė virusit

Tė mėsojmė tė kuptojmė se si kėto zbulime  tė shpien nė zbulimin e anti-onkogjenėve

Tė kuptojmė se si zbulimi i anti-onkogjenėve tregon se si virusėt me ADN mund tė shkaktojnė kancer

KLASAT E VIRUSĖVE TĖ TUMOREVE

Ka dy klasa tė virusėve tumoralė:

  • Virusė tumoralė me ADN
  • Virusė tumoralė me ARN, e fundit i referohet dhe RETROVIRUSĖVE.

Ne do tė shofim qė kėto dy klasa kanė shumė rrugė tė ndryshme pėr tė riprodhuar vehtveten, por ata shpesh kanė vetėm njė aspekt tė ciklit tė tyre jetėsor tė zakonshėm: Aftėsia pėr tė integruar genomėn e tyre nė atė tė qelizės sė bujtėsit. Ky integrim nuk ėshtė i domosdoshėm pėr formimin e tumorit..

Nė rast se virusi vendos qėndrimin nė njė qelizė dhe ndryshon cilėsitė e kėsaj qelize, pėr qelizėn thuhet se ėshtė transformuar.

TRANSFORMIMI NGA VIRUSI MUND TĖ PĖRCAKTOHET SI: NDRYSHIME NĖ FUNKSIONET BIOLOGJIKE  TĖ NJĖ QELIZE QĖ  REZULTON  NGA RREGULLIMI  I QELIZĖS NGA GJENET VIRALE  DHE QĖ I JAPIN  QELIZĖS SĖ INFEKTUAR TĖ TILLA CILĖSI, KARAKTERISTIKE TĖ NEOPLAZISĖ: KĖTO NDRYSHIME (POR JO GJITHMONĖ) REZULTOJNĖ NGA INTEGRIMI I GJENOMĖS VIRALE NĖ GJENOMĖN E QELIZĖS SĖ BUJTĖSIT:

Transformimi shpesh pėrfshin humbjen e kontrollit tė rritjes, aftėsisė tė invadojė hapėsirėn jashtėqelizore dhe mungesėn e diferencimit. Nė karcinomat, shumė qeliza epiteliale pėsojnė transformimin nė epitelin mezenkimal. Qelizat e transformuara shpesh shfaqin gabime kromozomale.   

Zona(rajoni) e gjenomės virale  (ADN nė virusėt tumoralė me ADN ose ARN nė viruset tumoralė me ARN) qė mund tė shkaktojė njė tumor quhet onkogjen(shkaktar i tumorit). Ky gjen i huaj mund tė mbartet  nė brėndėsi tė qelizės  dhe tė shkaktojė tek ajo tė marrė cilėsi tė reja  tė tilla si pavdekėsinė  dhe vend tė rritjes sė pavarur.   

Zbulimi i okogjenėve viralė nė retrovirusėt shpuri nė gjetjen qė ata  nuk janė tė njėjtė tek virusėt dhe gjenet homologė(tė njėjtė)(tė quajtur proto-onkogjenė), janė gjetur nė tė gjitha qelizat. Nė tė vėrtetė , ėshtė shumė e mundshme qė virusi qė ka marrė gjenet qelizore gjatė evolucionit tė tij dhe kėto gjene mė pastaj  pėsojnė ndryshime  tė njėpasnjėshme. Normalisht , proto-onkogjenėt qelizorė nuk janė tė shprehur nė qelizat mė pak tė lėvizshme pasi ata pėrfshihen nė rritjen(e cila nuk ndodh nė tė gjitha qelizat e trupit) dhe zhvillimin; ose ata janė shprehur nė nivel tė ulėt. Megjithatė ata mund tė shfaqen gabim kur qeliza infektohet  nga virusėt tumoralė qė nė vetvehte nuk mbartin njė onkogjen viral. Nė do tė shofim mė vonė se si ndodh kjo porse ėshtė e qartė  qė njė virus mund tė shkaktojė kancer  nė dy rrugė: Ai mund tė mbartė njė onkogjen ose ai mund tė aktivizojė njė proto-onkogjen qelizor.

Zbulimi i onkogjenėve qelizorė hapi rrugėn  pėr tė sqaruar mekanizmat nėpėrmjet tė cilave mund tė shkaktohen dhe kanceret jo viralė. Ne do tė shqyrtojmė se cilat produkte proteinike tė virusit dhe onkogjenėt viralė e bėjnė kėtė nė qelizėn e infektuar  dhe nė qelizat nė tė cilat  janė shprehur proto-onkogjenėt viralė. Nė do tė shofim qė funksionet e tyre  sugjerojnė fuqishėm mekanizma nėpėrmjet tė cilave qelizat mundet tė transformohen nė njė fenotip  neoplastik. Zbulimi i onkogjenėve qelizorė lejoi tė zbulohej njė klasė tjetėr e gjeneve qelizorė, gjenet supresorė (bllokues) tė tumoreve ose anti-onkogjenėt.

Fillimisht, pjesėmarja e onkogjenėve viralė dhe qelizorė nė tumore tė shkaktuar nga retrovirusėt ėshtė mė shumė i dukshėm se sa pjesėmarja e onkogjenėve tė virusit tumoral me ADN, por zbulimi i gjeneve supresorrė(bllokues)-(si rezultat i njohurive tona se si retrovirusėt shkaktojnė kancer) na lejon tė sqarojmė mėnyrėn e veprimit tė onkogjenėve  tė virusėve me ADN.  

Duhet tė theksohet qė ndėrsa virusėt kanė qėnė instrumenta tė rėndėsishėm  nė sqarimin e mekanizmave tė onkogjenezės (formimit tė tumoreve), shumė kancere tė njerėzve janė ndoshta jo si rezultat i njė infeksioni retroviral, megjithėse retrovirusėt janė  mjaft tė rėndėsishėm nė kanceret e kafshėve.
   Kalimi i informacionit nė virusėt tumoralė  me ADN ėshtė i ngjashėm me atė tė qelizave eukaryotike.
Figura 1
papilloma1.gif (289018 bytes)  Papilloma virus Copyright 1994 Veterinary Sciences Division, Queens University Belfast  

VIRUSĖT TUMORALĖ ME ADN

Virusėt tumoralė me ADN kanė dy mėnyra jetese:

Nė qelizat qė  lejojnė shumzimin, gjithė pjesėt e gjenomės virale janė tė shprehura. Kjo tė shpie nė shumzimin e virusit, lizisin (shkatėrrimin) e qelizės dhe vdekjen e saj.  

Nė qelizat qė nuk janė tė pėrshtatshme pėr shumzimin e virusit, ADN virale integrohet nė kromozomet e qelizės ( zakonisht por jo gjithmonė) nė vėnde tė zakonshme. Vetėm pjesė tė genomės virale janė  tė shprehura. Janė shprehur vetėm funksionet kontrolluese tė virusit( p.sh. antigenėt T). Proteinat strukturale virale nuk janė tė shprehura dhe nga qeliza nuk ēlirohet virus.
papilloma2.gif (10784 bytes)  Papilloma virus Copyright Dr Linda M Stannard, 1995 (used with permission)

papilloma3.gif (15776 bytes) Papilloma virus Imazh i ME  kompjuteri i ngjyrosur.  Tė  72 capsomeret janė pentamerė tė proteinės strukturale  kryesore. Copyright Dr Linda M Stannard, 1995 (used with permission) 

Figura 2
VIRUSĖT  TUMORALĖ ME ADN PJESĖMARĖS NĖ KANCERET E NJERIUT

FAMILJA: Papovaviridae - Papovavirusėt

1) PAPILOMAVIRUSĖT

Papillomavirusėt janė virusė shkaktarė tė papilomave(nyjzave) qė gjithashtu shkaktojnė dhe neoplazma tek njerzit  si dhe shkaktojnė kancere natyralė tek kafshėt.

Papilomat (nyjzat) zakonisht janė beninjė (tė mirė), porse ato mund tė kthehen nė karcinoma  malinje (tė kėqia). Kjo ndodh tek pacientėt me epidermodysplazi nė formėn e lulelakrės. Virusėt e papilomės janė gjetur gjithashtu tė lidhur  me karcinomat e penisit, tė mitrės dhe cervikale dhe ka shumė tė ngjarė qė tė jenė shkaktarė tė tyre, dhe pėr mė tepėr  papilomat (nyjzat) gjenitale mund tė kthehen nė karcinoma.

Karcinomat e qelizave skuamoze tė laringut, ezofagut dhe mushkėrisė duket  se janė shumė tė ngjashme histologjikisht me karcinomėn cervikale dhe nė kėto mund tė jenė pjesėmarės virusėt e papilomės.

Tek njerzit ka mė shumė se 100 tipe tė virusėve tė papilomės , por qartėsisht jo tė gjithė janė tė lidhur me kanceret, megjithatė papilomat mund tė shkaktojnė 16% tė kancerve tek femrat nė gjithė botėn  dhe 10% tė tė gjithė kancereve.

epidermo.gif (48292 bytes)  Epidermodysplasia verruciformis. Mjaft e pėrhapur, me kruarje tė theksuara, shpėrthimi erythematoz tek njerzit dhe  ėshtė gjetur se shkaktohet nga infeksioni i virusit tė papilomės. International Association of Physicians in AIDS Care 

epidermo.jpg (15056 bytes) Karcionoma verrucous. Epiteli tregon sipėrfaqe tė pjekur(maturuar), parakeratozė dhe hyperkeratozė. Ka pak ose aspak atipi qelizore. Stroma tregon njė infiltrat kronik mestar . The Johns Hopkins Autopsy Resource (JHAR) Image Archive. 
Figura 3

Kanceret e vulvės, penile dhe cerviksit janė tė lidhur me virusėt e papilomės tipi 16 dhe 18 ( dhe tė tjerė), por shumica  e zakonshme e virusėve tė papilomave  gjenitale tė njeriut (HPV) janė tė tipit 6 dhe 11. Mendohet se nė rast se ata janė vėrtetė shkaktarė tė kancerve tė tillė, tipet 16 dhe 18 shkaktojnė trasnformimin e keratinociteve tė njeriut. Nė njė studim Gjerman, ėshtė treguar  qė  1 nė 30  nga gratė e infektuar me tipin 16 zhvillojnė sėmundje malinje ( tė keqe), ndėrsa 1 nė 500 njerėz tė infektuar zhvillojnė kancere penile ose tė vulvės. Meqėnėse jo tė gjithė  personat e infektuar zhvillojnė kancer, me sa duket ka faktorė tė tjerė tė pėrbashkėt nė stimulimin e sėmundjes. Tė tillė  faktorė tė pėrbashkėt janė evidentuar nė karcinomat e traktit intestinal nė gjedhė kur  nė dietėn e tyre pėrmbahet bimė fieri tė cilat janė tė lidhur me sėmundjen.

 

MEGJITHATĖ THEKSOJMĖ: FAKTI QĖ VIRUSI ZAKONISHT GJĖNDET I LIDHUR ME NEOPLAZMAT NUK ĖSHTĖ PROVĖ QĖ TRANSFORMIMI I QELIZAVE  ĖSHTĖ SI REZULTAT I PREZENCĖS SĖ VIRUSIT: LIDHJA DUHET TĖ JETĖ E RASTĖSISHME JO SHKAKORE. EKSPERIMENTET E GJALLA  BĖRĖ NĖ SHUMĖ SISTEME TĖ KAFSHĖVE: BĖHEN DUKE INJEKTUAR VIRUS NĖ FORMĖN E PASTĖR (PURIFIKUAR) NGA NJĖ TUMORA  NĖ  NJERĖZ DHE TĖ SHIFET NĖSE TUMORI RIZHVILLOHET: PĖR ARSYET E KUPTUESHME KY EKSPERIMENT KRITIK NUK ĖSHTĖ BĖRĖ. Nga ana tjetėr tė dhėnat epidemiologjike janė shumė tė forta  dhe nė rastin e kancerit cervikal tė njeriut, efikasiteti i vaksinės anti HPV ėshtė njė pretendim qė nė fakt HPV shkakton nė tė vėrtetė kancerin cervical.
 
Vaksina e HPV duket se ėshtė me efektivitet tė lartė kundrejt kancerit cervikal(qafės) HPV mund tė shkaktojė dhe kancerin e gojės Tipe tė HPV qė mund tė shkaktojnė kancer tek njeriu

 

2) VIRUSĖT E POLYOMĖS

Virusi Simian 40 (VS 40)
VS 40 ėshtė njė virus i polyomės qė shkakton karcinoma nė hamsteret e rinj. Ai ėshtė izoluar  nga qelizat e veshkave tė majmunėve normalė nė tė cilat ai shumzohet. Shumė  kohė mė pėrpara marrėsit e vaksinės sė Salk polio kanė marrė dhe VS40 i cili kontaminonte vaksinėn pėr shkak se virusi rritej nė qelizat e veshkave tė majmunit. Nuk janė  vėnė re kancere nė kėta njerėz tė vaksinuar. 

Virusėt  Polyoma tė kafshėve
Ky virus Polyome ėshtė emėrtuar kėshtu pėr arsye se ai shkakton lloje tė ndryshme tumoresh tek njė numur specie tė kafshėve. Ai orgjinalish ėshtė izoluar  nga miu AK dhe shumzohet nė qelizat e miut. Ai shkakton leukemitė tek minjtė dhe hamsteret. 

Virusėt Polyoma tė njeriut
Ka dy izolate tė polyomės tek njeriu, tė njohur si BK dhe JC; asnjeri nuk vjen nga njė tumor por ata shkaktojnė tumore kur injektohen nė kafshė. 70-80% e popullacionit ėshtė seropozitivė pėr JC. Virusi shkakton leukoencefalopatinė multifokale(shumė vatrore) (shif seksionin tek sėmundjet e shkaktuara nga virusėt e ngadalshėm), njė sėmundje e lidhur me imunsupresionin (me bllokimin e sistemit imun). Nė vitin 1979, niveli i shfaqjes sė kėsaj sėmundjeje ishte 1.5 pėr 10 milionė njerėz. Ajo ėshtė bėrė mė e zakonshme pėr shkak tė SID-ės dhe ėshtė vėnė re nė 5% tė personave tė prekur nga SIDA. Virusi BK ėshtė njė shkaktar i rėndėsishėm i nefropative (patollogjisė sė veshkave)  dhe transplanti  i veshkave tek marrėsit e tyre me sistem imun tė dėmtuar nuk ėshtė i suksesshėm dhe thuajse ēdo person nė vėndet perėndimore  ka antitrupa kundrejt BK nga mosha 10 vjeē. Sė fundi ADN e virusit BK ėshtė e lidhur me kancerin e prostatės.
 

Virusi BK dhe kanceri i prostatės tek njeriu

Virusi i polyomės rrallė mund tė shkaktojė edhe kancer tė lėkurės

 

 

BURIMET WEB
Manifestimet lėkurore tė  virusit tė papilomės sė njeriut

Epidermodysplasia verruciformis
E-medicine

Vaksina e papilomės sė njeriut
CDC

sv40.jpg (50763 bytes) Mikrografia elektronike e transmetimit tė polyoma virusit SV40  

Dr. Erskine Palmer  CDC
Figura 4

Shėnim: Virusėt e Polyomės zakonisht janė litik  kur ndodh transformimi, kjo ndodh pėr arsye se transformimi ėshtė defektiv. Pas integrimit nė ADN e bujtėsit, FUNKSIONET E HERSHME  tė vetme janė transkriptimet nė mARN dhe shfaqja e njė produkt proteine. Kėta janė  ANTIGJENĖT E TUMOREVE: Pėr shkak se shfaqja e geneve pėr antigenėt tumoralė ėshtė thelbėsore pėr transformimin e qelizave, ata mund tė klasifikohen si ONKOGJENĖ ( TUMORALĖ).

PERCAKTIMI I NJE ONKOGJENI: ONKOGJENI ĖSHTĖ NJĖ GJEN QĖ KODON PĖR NJĖ PROTEINĖ QĖ POTENCIALISHT MUND TĖ  TRANSFORMOJĖ NJĖ QELIZĖ NORMALE NĖ NJĖ QELIZĖ MALINJE (TĖ KEQE). AI MUND TĖ TRANSMETOHET NGA NJĖ VIRUS I CILI  NĖ SEJCILIN RAST  NE I REFEROHEMI ATIJ SI NJĖ VIRUS ONKOGJEN:

Antigenėt tumoralė tė SV 40 onkogjenė

Antigen i madh T

ėshtė i nevojshėm pėr transformimin e qelizės drejt njė gjendjeje kanceroze

stimulon qelizėn bujtėse pėr tė shumzuar ADN e vet

ėshtė parė nė bėrthamė dhe nė sipėrfaqe tė qelizės (antigen specifik i transplantueshėm me tumorin)

lidhet tek ADN qelizore

Lidhet tek proteina p53 (shif mė poshtė)

Nė polyomėn ka njė antigen mesatar T krahas  antigenit tė madh T i cili gjithashtu mund tė veprojė si njė onkogjen (tumoral).

Dy pika tė rėndėsishme qė duhet tė theksohen rreth antigenėve T tė virusėve tumoralė me ADN si onkogjenė:

1) Ata janė gjene viralė tė vėrtetė. Nuk ka  homologė qelizorė nė qelizėn e pa infektuar.

2) Ata janė tė domosdoshėm nė infeksionet litike sepse ato marrin pjesė nė kontrollin e transkriptimit tė ADN virale dhe qelizore.

Kėto cilėsi do tė ballafaqohen me onkogjenėt viralė qė do tė diskutohen mė vonė.
adeno1.gif (36650 bytes) Adenovirusi Copyright Dr Stephen Fuller, 1998 

 
adeno2.gif (35105 bytes)  
Adenovirusi  Copyright  Dr Linda M Stannard, University of Cape Town, South Africa, 1995 (used with permission).
Figura 5

FAMILJA: Adenoviridae

ADENOVIRUSĖT

Kėta virusė janė onkogjenikė (tumoralė) tė fuqishėm nė kafshė dhe vetėm njė pjesė  e kėtij virusi integrohet nė genomėn e bujtėsit. Kjo pjesė kodon pėr funksione tė hershme (regjioni E1A pėrmban onkogjenė qė kodojnė pėr disa antigenė T). Asnjė kancer tek njeriu nuk ėshtė i lidhur qartėsisht me adenovirusėt. Produkti i gjenit  E1A (proteinė e hershme jo strukturale) lidhet tek produktet e genit Rb (shif mė poshtė). Kėshtu polyoma dhe adenovirusėt  duket se shkaktojnė transformimin qelizor nė njė mėnyrė tė njėjtė: integrimi i gjeneve me funksion tė hershėm nė kromozomet dhe shfaqja e kėsaj sinteze tė ADN—kontrollin e geneve pa prodhimin e proteinave virale strukturale.
herpes.gif (48070 bytes)  Herpes virusi. Ngjyrim negativ  Copyright Dr Linda M Stannard, University of Cape Town, South Africa, 1995 (used with permsssion)
herpes2.gif (9908 bytes) 
Liquid-Crystalline, Paketimi i ngjashėm  me fagun e ADN sė enkapsiduar nė virusin e Herpes Simpleks (F.P.Booy, W.W.Newcomb, B.L.Trus, J.C.Brown, T.S.Baker, and A.C.Steven, in CELL, Vol 64 pp 1007-1015, March 8, 1991)


 Virusi Herpes Simplex (TEM x169,920)   © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Used with permission
Figura 6
FAMILJA: Herpesviridae

HERPESVIRUSĖT

Ka tė dhėna tė konsiderushme e tė hollėsishme  qė i implikojnė kėta virusė  me ADN me mbulesė nė neoplazitė  e njeriut. Ata janė tumorogjenikė shumė tė fuqishėm  tek kafshėt. Genoma e herpesvirusėve integrohet nė qelizėn e bujtėsit nė vendet specifike dhe mund tė shkaktojė dėmtime kromozomale ose dėmtime tė tjera (shif  mė poshtė). Herpesvirusėt  shpesh janė dhe ko-karciongjenė. Ata kanė  mekanizma tė goditjes dhe tė zhvillimit tė onkogjenezės, ndoshta nga shfaqja e proteinave  tė hershme nė infeksion qė lejon dėmtimin kromozomal dhe dėmtime tė tjera. Shif mė poshtė.

Herpesvirusėt kanė njė genomė tė madhe me mbi 100 gjene. Kur kėto virusė infektojnė qelizat tė cilat janė qeliza jo lejuese tė infeksionit pėr prodhimin e virusit porse ato janė transformuar, shfaqen vetėm nėndarje (rreth 9) tė geneve viralė. Kėto gene kodojnė pėr antigenėt  bėrthamorė ose proteinat e membranės. Asnjė prej 9 transformimeve–tė lidhura me gjenet nuk janė shprehur  nė tė gjitha qelizat e transformuara nga herpes virusėt.

Virusi i Epstein-Barr (Herpes virusi 4 i njeriut)

Ky ėshtė herpesvirus qė ėshtė shumė i lidhur  me kancerin. Ai infekton sė pari limfocitet dhe qelizat epiteliale. Nė limfocitet, infeksioni zakonisht ėshtė jo-produktiv, ndėrsa gjatė infektimit tė qelizave epiteliale ai ėshtė produktiv dhe eliminohet.

VEB ėshtė shkaktar i lidhur me:     

  • Lymfomėn Burkitt's nė tropik, ku ajo mė e zakonshme ėshtė nė regjionet endemike tė malaries.
  • Kanceri nasofaringeal,sidomos nė Kinė dhe nė Azinė SE, ku dieta tė pėrcaktuara  mund tė veprojnė si ko-karcinogjenė.
  • Lymfomat e qelizave B nė individė me system imun tė ndrydhur ( si p.sh nė rastin e transplantit tė organeve ose me HIV)
  • Lymfoma Hodgkin's. Nė kėtė rast VEB ėshtė parė nė njė pėrqindje tė lartė tė limfomės Hodgkin's (gjetur nė rreth 40% pacientėve tė prekur)
  • Sėmundja  X-lidhur me  shtim tė limfociteve (Syndromi Duncan's)
     

VEB shkakton lymfoma nė Marmosets (lloj majmuni nė tropikun Amerikan) dhe transformon limfocitet B tė njeriut  in vitro

VEB shkakton dhe  mononukleozėn  infektive, e njohur ndryshe si ethja e gjėndrave (glandulare). Kjo ėshtė njė vetė zgjidhje  e infeksionit  tė limfociteve B tė cilat shtohen nė mėnyrė tė mirė (beninje). Shpesh infeksioni kalon pa u dukur ( ėshtė sub-klinik) dhe gjysma e popullatės nė vėndet pėrėndimore  ėshtė e infektuar duke filluar nga mosha 20 vjeē. Por cila ėshtė arsyeja qė virusi shkakton sėmundje tė mirė (beninje) nė disa popullacione dhe tė keqe (malinje) nė disa tė tjera,kjo mbetet e panjohur.

Pėrse Limfoma Burkitt's ėshtė e kifizuar nė disa zona tė caktuara tė botės? VEB dhe sėmundja X -limfoproliferative  

 

BURIMI WEB

Infeksioni i virusit tė Epstein–Barr : bazat e malinjitetit dhe  potenciali pėr mjekim
Nga: Expert Reviews in Molecular Medicine


burkitta.jpg (19017 bytes)  Lymphoma Burkitt's  e shkaktuar nga  Virusi  Epstein-Barr   The Johns Hopkins Autopsy Resource (JHAR) Image Archive. 
Figura 7 Virusi Epstein- Barr

Shpėrndarja e lymfomės Burkitt's

EBVNEG-an.jpg (88467 bytes)  B EBVPOS-an.jpg (88993 bytes) Shtrimje e gjakut periferik nga njė individ i shėndoshė (A)  dhe njė pacient me mononukleozė infeKtive shkaktuar nga Virusi  Epstein-Barr (VEB)  (B). Tė dy shtrimjet  janė ngjyrosur me ngjyrimin Giemsa  © Gloria J. Delisle and Leėis Tomalty Queens University Kingston, Ontario, Canada and The MicrobeLibrary
 
 


 

Cytomegalovirusi i njeriut (Herpes Virusi-5 i njeriut)

Ky herpesvirus nė mėnyrė frekuente ėshtė i lidhur me sarkomėn Kaposi's porse kjo tashmė mendohet se ndoshta shkaktohet nga njė herpesvirus i ri i  sapo zbuluar, herpes virusi 8 i njeriut.

Herpes Virusi-8 (HV-8, Herpes Virusi i Sarkomės Kaposi's) i njeriut

HV-8 i njeriut infekton  lymfocytet dhe qelizat epitheliale/endotheliale dhe ėshtė agjent shkaktar i sarkomės sė Kaposit. Ai gjithashtu ėshtė i lidhur  me malinjitetin hematologjik, pėrfshi njė pėrhapje tė lymfomės, sėmundja shumė vatrore(multicentrike) Castleman's (gjithashtu sėmundja Castelman's) (SMC-sėmundja multicentrike Castelman), SMC ėshtė e lidhur me limfomėn imunoblastike/plasmablastike ērregullime tė tjera limfoproliferative(shtimit tė limfociteve).

VEB dhe HHV-8 janė gjetur se janė tė lidhur  me lezionet e gojės dhe neoplazmat nė pacientėt e ifnektuar me HIV. Midis kėtyre sėmundjeve ėshtė dhe leukoplakia e gojės (OHL)  e cila ėshtė e mirė(beninje) dhe shkakton trashje tė bardhė  tė epitelit tė gjuhės nė tė cilat virusi ėshtė shumzuar.

Sėmundja Castleman's

Pėr mė shumė pėr herpes virusėt  dhe sėmundjet qė ata shkaktojnė shko tek  Virologjia Kapitulli 11 Herpes Virusėt

 

 

  FAMILJA: Hepadnaviridae

VIRUSI I   HEPATITIT B

 

hep2.gif (61292 bytes)  Virionet e  Hepatitit B:  duken qartė dy kore tė tij (tė treguara nga shigjeta) hep3.gif (87435 bytes) Virionet e  Hepatitit B

hep4.gif (22924 bytes) Paraqitja diagramatike e virionit tė  hepatitit B dhe komponentėt antigjenikė tė sipėrfaqes.

hepatitis.gif (36800 bytes)  Virusi i Hepatitit B

Figura  8   Tė katėr imazhet: Copyright Dr Linda M Stannard, University of Cape Town, South Africa, 1995 (used with permission). 

 


 

hepato-b.jpg (82335 bytes)  Kjo grua ka hepatitit B dhe ėshtė e prekur nga kanceri i mėlēisė. Ajo ėshtė njė refugjate Kamboxhiane dhe vdiq 4 muaj pasi arriti nė njė kamp refugjatėsh (zgjatja mesatare e jetės pas diagnozės sė kancerit tė mėlēisė ėshtė 6 muaj) Immunization Action Coalition Courtesy of Patricia Walker, MD, Ramsey Clinic Associates, St. Paul, MN
Figura 9


Virusi i Hepatitit B virus ėshtė shumė i ndryshėm nga virusėt e tjerė  tumoralė me ADN. Nė tė vėrtetė mendohet se ai ėshtė njė virus  me ADN, ai ėshtė mė shumė i ngjashėm me onkornavirusėt (virusėt tumoralė me ARN), nė mėnyrėn e tij tė shumzimit. Hepatiti B ėshtė njė problem i madh i shėndetit publik dhe karcinoma  hepatoqelizore (CHQ) e cila ėshtė njė nga kanceret mė tė zakonshėm  nė botė dhe qė mund tė shkaktohet nga VHB. Ka njė lidhje shumė tė ngushtė midis HBsAg (antigjenit sipėrfaqėsor tė Hepatitit B) bartėsit kronik dhe incidencės sė CHQ. Nė Taiwan ėshtė parė qė bartėsit e HBsAg kanė njė rrezik pėr CHQ, rrezik i cili  ėshtė 217 herė mė i mundshėm se sa njė jo bartės. 51% e vdekjeve tė bartėsve tė  HBsAg shkaktohen nga cirroza e mėlēisė krahasuar kundrejt 2% tė popullatės sė pėrgjthshme.
 

SHĖNIM: Virusi i Hepatitit B virus ėshtė njė virus tumoral me ADN, POR ai ka shumė rrugė tė pasqaruara tė shumzimit tė vehtes sė vetė. ADN transkriptohet nė ARN jo vetėm pėr prodhimin e proteinave virale por edhe pėr shumzimin e gjenomės. ARN genomike transkriptohet pėrsėri nė ADN genomike. Kjo quhet REVERS TRANSKRIPTIM: Ky nuk ėshtė njė virus tipik tumoral me ADN, porse revers transkriptimi ėshtė njė faktor i rėndėsishėm nė ciklin jetėsor tė virusėve tumoralė me ARN. Shif mė poshtė.
 

BURIMI WEB
International  Committee on Taxonomy of Viruses
Hepadnaviridae information

Hepatiti C dhe karcinoma hepatoqelizore

Onkogjeneza e Hepatitit B e C nė karcinomėn hepatoqelizore

HIV1.jpg (9840 bytes) Virusi i pamjaftueshmėrisė immune tė njeriut   Copyright Department of Microbiology, University of Otaga, New Zealand.


Image106.gif (127135 bytes) 
Struktura e retrovirusit: (Virusi i treguar ėshtė virusi-1 i pamjaftushmėrisė  imune tė njeriut)  From the Harvard AIDS Institute Library of Images, courtesy of Critical Path AIDS Project, Philadelphia.
Figura 10

  Shumzimi i Retrovirusit
Figura 11


 

VIRUSĖT TUMORALĖ  ME ARN (RETROVIRUSĖT)

Retrovirusėt ndryshojnė nga virusėt tumoralė me ADN nė  atė qė nė gjenomėn e tyre ka ARN porse ata janė shumė tė ngjashėm me virusėt tumoralė nė atė qė gjenoma e tyre ėshtė e integruar nė gjenomėn e bujtėsit.

Qė nga vendosja e gjenomės sė ARN sė particelave virale tė pjekura (maturuara), ai duhet tė kopjohet nė ADN pėrpara se sa tė integrohet nė kromozomet e qelizės bujtėse. Kjo mėnyrė  e jetės ėshtė e kundėrt me dogmėn qėndrore tė biologjisė molekulare nė tė cilėn ADN kopjohet nė ARN.

Struktura e Retrovirusėve

Mbulesa e jashtme vjen  nga membrana e plazmės sė qelizės sė bujtėsit

Proteinat mbuluese (antigenėt sipėrfaqėsorė) janė enkoduar nga geni env (envelopė-mbulesės). Bėhet produkti i genit primar por ky  ēahet dhe kėshtu ka mė shumė se njė glykoproteinė sipėrfaqėsore  nė virusin e maturuar (ēarja ndodh nga enzimat e bujtėsit nė aparatin e Golxhit).

Brėnda membranės  ka njė kapsidė ikozahedrale qė pėrmban proteina tė enkoduara nga  geni gag  (Group- specifik AntiGen). Proteinat e enkoduara tek Gagu veshin gjithashtu ARN gjenomike. Pėrsėri ka njė produkt tė genit primar. Ky ēahet nga proteinat e koduara nė virion (nga geni pol)

Ka dy molekula tė ARN gjenomike pėr particelė tė virusit me njė fund  5' tė kapuar  dhe njė sekuencė poly 3'. Kėshtu virusi ėshtė diploid. ARN ėshtė me sens pozitiv (i njėjti  sens si  mARN).

Rreth 10 kopje tė revers transkriptazės janė prezent brėnda virusit tė maturuar, kėto janė tė enkoduara nga geni  pol.

Geni Pol kodon pėr disa funksione (pėrsėri si me gag dhe env, bėhet njė polyproteinė e cila mandej pritet)
  Struktura e proteazės sė  RSV e lidhur tek njė peptide analoge e vendit tė zhveshjes  sė HIV
Requires Netscape and a Chime plug-in. Get Chime here - Click on thumbnail to open file
Figura 12
Produktet e genit  pol janė:

a) Revers transkriptaza (njė polymerazė qė kopjon ARN nė ADN)

b) Integrazė (integron genomėn virale nė genomėn e bujtėsit)

c) RNaze H  (ēan ARN sapo ADN ėshtė transkriptuar kėshtu qė revers transkriptaza mund tė bėjė njė zinxhir tė dytė komplementar  tė ADN).

d) Proteazė (ēan polyproteinat e translatuara nga mARNs nga  geni gag dhe geni pol ). Shėnim: kjo ėshtė njė proteazė e enkoduar nė virion dhe target  pėr gjeneracionet e reja tė preparateve anti-virale.

 

   Limfocitet T tė njeriut me infeksion tė  HTLV-1  (virus ARN, Familja Retroviridae ). Virusi duket  nė njė grumbull tė madh  © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Used with permission
Figura 13
GRUPET E RETROVIRUSĖVE

1) ONCOVIRINAE
Kėto janė virusė tumoresh  qė janė me morfologji tė ngjashme. Antari i parė  i kėtij grupi qė ėshtė zbuluar ka qėnė Virusi i Sarkomės Raus (VSR)-i cili shkakton njė neoplazmė tė ngadaltė tek zogjtė.

Virusėt nė kėtė grup qė shkaktojnė tumore nė njerėz janė: 

HTLV-1 (human T-cell lymfotropik virus-1) i cili shkakton leukeminė nga qeliza T tek tė rriturit (adultėt) (Sezary leukemia nga qelizat T). Kjo sėmundje ėshtė parė  nė disa ishuj tė Japonisė, Karibean, Amerikėn Latine dhe Afrikė . Kjo sėmundje (TLV-1) transmetohet seksualisht.
 
Mė shumė pėr HTLV-1  HTLV-1 nė Amerikėn e jugut HTLV-1 Transmetimi seksual HTLV-1 dhe pėrdorimi i medikamentit IV

 

HTLV-1 dhe imunosupresioni

HTLV-2 ( virusi-2 lymfotropik i qelizave T tė njeriut) i cili shkakton leukeminė e qelizave tė papilave (Hairy Cell Leukemia). Virusi ėshtė endemik nė regjione specifike tė Amerikės sidomos nė popullsinė  vėndase tė Amerikės.

Mė shumė pėr HTLV-2

2) LENTIVIRINAE
Kėto kanė njė periudhė tė gjatė  latente (tė qetė); ata janė tė lidhur kryesisht  me sėmundje tė thundrakėve (p.sh virusi I  visnas) por edhe HIV (mė parė  HTLV-III) i cili shkakton SIDA-n i pėrket kėtij grupi. Ai ėshtė mė shumė i lidhur me disa Lentivirinae se me HTLV-I dhe HTLV-II tė ciėt janė  Onkovirinae

3) SPUMAVIRINAE
Nuk ka tė dhėna pėr efekte patollogjikė  tė kėtyre virusėve. Ata shkaktojnė infeksione persistente nė shumė specie tė kafshėve. Ata janė izoluar nga primatėt (pėrfshi njerzit), gjedhėt, macet, hamsterat, dhe luanėt e detit. Qelizat e infektuara nga spumavirusėt kanė njė pamje shkume (pėr shkak tė vakuolave tė shumta) dhe shpesh formojnė synciciume  tė qelizave shumė bėrthamore. Virusi shkumėzues i Shimpanzeve (simian)  ėshtė tipi specie specifik. Virusi shkumėzues  i njeriut ėshtė njė variant i kėtij virusi (virusi shkumėzues i Shimpanzesė) dhe zakonisht merret si pasojė e kafshimit nga majmunėt.

 

hivstage.gif (28491 bytes)  Stadet nė infeksionin  produktiv tė qelizės nga njė retrovirus
Figura 14

INFEKSIONI DHE TRANSFORMIMIMI I NJĖ QELIZE NGA NJĖ RETROVIRUS

Stadet pasuese qė ndodhin nė procesin e infeksionit:

1) Lidhja tek njė receptor specifik nė sipėrfaqe tė qelizės

2) Depėrtimi  nėpėrmjet  endocytozės ose nėpėrmjet fuzionit direkt tek plazma e membranės. Virusi ka nevojė qė tė hyjė kur ka njė pH tė ulėt nė endozomė pėrpara fuzionit megjithėse disa ( p.sh. HIV) mund tė bashkohet direkt me membranė e plazmės.

3) ARN (plus sens) kopjohet nga revertranskriptaza nė minus sens ADN. Kėtu polymeraza ėshtė vepruese si njė polymerazė   ARN-dependent ADN polymerazė. Shėnim: revers transkriptaza ėshtė njė ADN polymerazė dhe prandaj ajo ka nevojė pėr njė prajmer. Kjo ėshtė njė  tARN qė ėshtė pėrfshirė nė particelėn e virusit.

4) ARN zėvėndėsohet dhe degradohet nga aktiviteti i njė RNaze tė enkoduar nė virus. Revers transkriptaza tani vepron sė njė polymerazė ADN-depedent ADN polymerazė dhe kopjon ADN e re nė njė ADN dyzinxhirorėshe. Ky ėshtė njė provirus.

5) ADN dyzinxhirorėshe integrohet  nė ADN e qelizės bujtėse (shif mė poshtė) duke pėrdorur njė ėnzimė integrazė tė koduar nė virus. Kjo ADN e kopjuar ėshtė njė kopje e ADN qelizore.  Kėshtu, nė kėtė stad provirusi, ėshtė i ngjashėm me gjenin e njė qelize normale.

6) Gjithė gjatėsia  e ARN gjenomike(me sens pozitiv)  kopjohet nga ADN  e integruar nga polymeraza II e ARN sė bujtėsit. Ai kapohet dhe polyadenylohet.

Meqėnėse gjithė gjatėsia e ARN gjenomike ėshtė me tė njėjtin sens si messazhi, ai gjithashtu vepron si mARN pėr polyproteinat GAG dhe POL.

ARN gjenomike gėrshetohet nga enzimat e bėrthamės sė bujtėsit pėr tė dhėnė mARN pėr proteinat e tjera tė tilla si ENV. ARN e disa retrovirusėve mė kompleksė si p.sh. HTLV-1 dhe HIV pėsojnė  gėrshetime tė shumta (shif shėnimin HIV).

Shėnim: mRNA vjen nga gėrshetimi i ARN gjenomike  ose ėshtė ARN gjenomike. Si rezultat mARN dhe ARN gjenomike duhet tė jenė tė tė njėjtit sens-meqėnėse mARN duhet tė jetė pozitiv sens, ARN gjenomike e tė gjithė retrovirusėve duhet tė jetė  gjithashtu pozitiv sens.

Avantazhi i kėsaj mėnyre tė shumzimit ėshtė qė ajo lejon rritjen  nė diferencimin pėrfundimtar tė qelizave pasi vetėm polymeraza  e qelizės bujtėse e uzurpuar nga virusi ėshtė ARN polymerazė II e cila ėshtė prezent nė tė gjitha qelizat.

 

  MEKANIZMAT E SHUMZIMIT TĖ GJENOMĖS VIRALE

Nė rast se ARN polymeraza II e bujtėsit pėrdoret pėr tė kopjuar kthimin e ADN nė ARN, ka probleme kryesore me tė pasurit e njė forme tė provirusi ADN pėrveē njė gjenome tė ARN nė particelėn virale tė maturuar. 

Kėto probleme pėrfshijnė: 

1) ARN polymeraza II nuk kopjon sekuencat e kontrollit tė sipėrm dhe tė poshtėm tė geneve. Ajo vetėm kopjon informacionin e nevojshėm pėr tė bėrė njė proteinė.

2) Varfėria e  proof reading nga ARN polymeraza II

Pamjaftueshmėri e RNA polymerazė II pėr tė kopjuar tė tėrė gjenomėn

Problemi ėshtė qė, kur transkriptohen genet, RNA polymeraza II nevojitet qė tė kontrollojė  dhe njohė vėndet e sipėrme nga ku ka filluar transkriptimi. Vėnd i i sipėrm nė tė cilėn  molekula e polymerazės lidhet quhen  PROMOTOR. Promotorėt nuk kopjojnė vehten e vet nė mRNA pasi ato nuk kanė funksion nė translatimin e proteinės. Pas lidhjes tek promotori, polymeraza fillon transkriptimin nė drejtimin vėndet e poshtėm vend i fillimit tė ARN. Polimeraza vazhdon tė transkriptojė ADN nė ARN deri sa  ai arrin sinjalin terminal polyadenilues, pjesė  e sė cilės nuk kopjohet pasi ai nuk ka funksion nė bėrjen e proteinės. Mė tej si drejtimi lart e drejtimi poshtė nga regjioni i transkriptuar janė sekuenca kontrolli qė modulojnė transkriptimin e genit. Kėto janė quajtur  MBĖSHTETSIT. Kėto  janė pjesė thebėsore tė ēdo geni dhe duhet tė jenė prezent pėr ARN polymerazėn II pėr tė punuar por ato nuk kopjohen nė ARN. Kjo ndodh pėr shkak se ARN polymeraza II nė qelizėn e bujtėsit ka funksion tė bėjė ARN mesenxher e cila sė bashku me tė  shpėrndahet pas translatimit. Pėr tė bėrė njė proteinė , molekula e akutale e mARN nuk ka nevojė pėr sekuenca kontrolli tė gjenit orgjinal. Kėshtu, pėrdorimi i ARN polymerazės sė bujtėsit nėnkupton qė kursesi sekuencat e kontrollit  nė gjenomėn orgjinale  nuk do tė merren nė genomėn e ARN tė virioneve pasardhės.

Kjo do tė thotė qė njera  prej kopjeve tė ADN tė gjenomės virale  tė virusit me ARN duhet tė integrohet nė pjesėn e poshtme tė ADN sė bujtėsit nga njė promotor i bujtėsit  dhe nė pjesėn e sipėrme nga njė vendet e fundit tė bujtėsit ( bishti ose nė vend tė tij) ose ai duhet tė gjejė  njė rrugė me kusht qė sekuencat e tij tė kontrollit (tė cilat si thamė nuk janė kopjuar nė gjenomėn pasardhėse). Ajo e bėn kėtė tė fundit nė njė formė edhe mė komplekse. 


 

A rnacr.gif (3677 bytes)  Struktura e genomės sė ARN tė njė retrovirusi tė maturuar(pjekur)
B dnacr.gif (4107 bytes)
Struktura e genomės sė ADN  provirale nga njė  retrovirus
Figura 15

Si mundet njė retrovirus tė sigurojė promotorėt e tij tė kontrollit dhe mbshtetėsit nė rast se ata nuk janė transkriptuar kur provirusi ADN kopjohet nė formėn e ARN gjenomike.

Kjo ėshtė njė pėrmbledhje  e shkurtėr  (dhe jo shumė e plotė) se si retrovirusi e bėn atė:

1) ARN virale pėrbėhet nga tre regjione. Sejcili fund ėshtė ripėrsėritės (ėshtė quajtur terminali pėrsėritės). Sekuencat ripėrsėritėse (R) (qė tregohen me jeshile) nuk kodojnė pėr proteinat. Nė midis dy ripėrsėritėsve ka njė regjion tė vetėm  (jo ripėrsėritės) qė pėrmban gjenet virale qė kodojnė pėr proteinat (GAG, POL dhe ENV) shto dhe sekuenca tė tjera tė vetme nė cilindo fund qė nuk kodojnė pėr proteinėn. Nė fundin  5' tė gjenomės sė ARN ėshtė regjioni  U5 dhe nė fundin  3' ėshtė regjioni  U3. PBS (nė diagram) ėshtė vend lidhja e prajmerit. tRNA lidhet kėtu kur reversė transkriptaza fillon kopjimin. PPT ėshtė njė hapėsirė polypurine.

 

MOVIE

LTR formation
 kėrkon  Flash

2) Nė formėn e integruar (kur transkriptohet nė ADN dhe ndėrfutet nė kromozomin e qelizės bujtėse),  provirusi ėshtė dhe  mė i komplikuar. Ne shofim qė pjesa 3' e regjionit tė vetėm (quajtur U3) e gjenomės sė ARN kopjohet dhe transportohet tek ana e kundėrt  e fundit tė gjenomės. Pėrkundrazi, pjesa  e fundit 5' e regjionit tė vetėm (e qujatur U5) kopjohet  dhe transportohet nė anėn tjetėr. Kjo i jep ADN sė integruar strukturėn e paraqitur tek figura 15B. Pėr komoditet tregohet vetėm njė zinxhir i ADN.

Tani, pa tjetėr ka pjesė tė mėdha terminale ripėrsėritėse  pasi regjionet U3 dhe U5 tashmė janė pėrsėritur. Regjionet U3-R-U5 njifen si pėrsėritėsit e gjatė terminalė  tė LTRs. Regjioni U3 pėrmban  gjithė informacionin e promotorit  qė ėshtė i nevojshėm  pėr tė filluar transkriptimin e ARN nė fillim tė regjionit R(ripėrsėritje), ndėrsa regjioni U5 pėrmban gjithė informacionin e nevojshėm pėr tė pėrfunduar pas pėrsėritjes tjetėr R. Nė vazhdim LTRs pėrmbajnė informacion qė mbėshtet shkallėn e transkriptimit  tė tė tre gjeneve retroviralė (regjionet mbėshtetės-enhancer). Kėto mbėshtetės mund tė jenė nė pjesėn e sipėrme dhe tė poshtme nga pjesa e enkodimit tė proteinės sė gjeneve.

 

 
ltr3cr.gif (4128 bytes)  Transkriptimi i ADN retrovirale  me LTRs nga  ARN polymeraza II qė rezulton nė humbjen e LTRs.
Figura 16                

Version i animuar
kėtu (kėrkon IE5)
ARN polymeraza II e bujtėsit kopjon provirusin ADN nė ARN gjenomike e cila gjithashtu mund tė gėrshetohet nė mARM. Meqėnėse polymeraza fillon pas promotorit (nė U3), nė vendin e transkriptimit, ajo fillon ekzaktėsisht nė fillim tė regjionit R (shif figurėn 16). Kėshtu ne marrin besnikėrisht njė kopje tė plotė (pothuajse-shif mė poshtė) qė futet nė qelizė. Sekuenca e fundit dhe poly A janė  tek U5 e cila gjithashtu nuk ėshtė e kopjuar.

Pėr shkak tė kėtij mekanizmi, atje mund tė ketė vetėm njė  vėnd promotori (nga U3) pėr tė tre genet virale kėshtu qė ata  duhet tė transkriptohen tė gjithė bashkė. Enzimat e gėrshetimit, nga makineria e gėrshetimit tė  bėrthamės sė qelizės sė bujtėsit, presin transkriptin primar  pėr tė formuar mARNs individuale kur ėshtė e nevojshme. (Shif   pjesėn  e HIV   nė tė cilėn ky ėshtė sqaruar  mirė). Situatė e  pangjashme me virusėt tumoralė tė ADN, pasi nuk ka dallim midis funksione tė hershme dhe tė vonshme.

Ju mund tė pyesni pėrse, nė rast se U5 pėrmban vėnd pėrfundimi dhe polyadenilimi, transkripti nuk  pėrfundon nė fund tė regjionit tė parė R tė LTR (figura 15b) dhe kurrė nuk shkon nė strukturėn  e geneve. Vendi i pėrfundimit nė U5 e parė ėshtė i bllokuar, shpesh nga mekanizmi i strukturės komplekse sekondare. Nė disa retrovirusė ka njė sekuencė nė gjenin gag qė siguron kontekstin  pėr tė  supresuar aktivitetin pėrfundimtar tė U5 sė parė. Duket qartė qė U5 e dytė nuk ka gjenin gag pėr ta pasuar atė. 

Kopjimi i ARN dhe sinteza e zinxhirit komplementar tė ADN  bėhen nga revers transkriptaza. Revers transkriptaza ėshtė njė ARN depedent ADN polymerazė dhe ,  njėsoj si polymeraza e ADN  ajo ka nevojė pėr prajmer. Ky ėshtė njė tARN qė ėshtė paketuar brėnda particelės virale.

Kjo strategji e shumzimit tė virusit nė tė cilėn ARN virale sė pari ėshtė kopjuar nė ADN (nga revers transkriptaza)  e cila  mandej shkakton  qė mARN dhe proteina tė kenė  tjetėr problem pėr virusin. Hapi fillestar (ARN nė ADN) kryhet nga enzima virale e cila normalisht nuk ėshtė nė qelizė. Megjithatė kjo shkallė transkriptimi  duhet tė kryhet pėrpara se sa tė ndodhė ndonjė transkriptim i mARN ose proteinės. Problemi zgjidhet nga virusi pasi ky mbart nė qelizė rreth 10 kopje tė proteinės sė revers transkriptazės. Kėto janė paketuar kur virusi ka bėrė sistemimin nė qelizėn bujėse tė mėparshme.

 

  ONKOGJENEZA NĖ RETROVIRUSĖT 
onco2.jpg (57386 bytes) Struktura e njė retrovirusi tipik dhe struktura e njė retrovirusi me onkogjen (Virusi  i sarkomės Rous )

Figura 17

 

Struktura  e treguar nė figurėn 15A dhe nė pjesėn e sipėrme tė figurės  17 ėshtė e njė retrovirusi tipik  me tre gene strukturale (gag, pol dhe env) por asnjė nga kėta nuk ėshtė onkogjenik. Nė rast se njė virus ėshtė duke transformuar njė qelizė, pėrveē ose nė vėnd tė pjesės sė genomės gag/pol/enc, ai duhet  tė ketė sekuenca qė ndryshojnė sintezėn e ADN qelizore dhe tė sigurojnė funksione tė tjera qė janė tipike tė njė qelize tė transformuar. Kėshtu  nė gjenomėn virale  tė shumė retrovirusėve gjejmė  njė ONKOGJEN (onc) qė transformon qelizėn drejt neoplazisė (figura 17). 

Pėrcaktimi transformimit tė shkaktuar nga virusi: Ndryshime nė funksionin biologjik dhe specifitetin antigjenik tė njė qelizė qė rezulton nga integrimi i sekuencave gjenetike virale nė gjenomėn e qelizės dhe qė i jep  qelizės sė infektuar cilėsi tė tilla tė neoplazisė. Theksojmė megjithatė  qė transformimi  mund tė induktohet nga faktorė  tė tjerė veē virusėve tė quajtur karcinogjenė. 

ĒFARĖ JANĖ GJENET ONKOGJENIKĖ  NĖ RETROVIRUSĖT?

Nė retrovirusėt, kėta u zbuluan pėr herė tė parė si  ekstra gjen  nė virusin e Sarkoma Rausit (VSR). Ky gjen u quajt  src (pėr sarkomėn). src nuk nevojitet pėr shumzimin e virusit. Ai ėshtė njė  extra gjen kundrejt atyre tė nevojshėm (gag/pol/env) pėr vazhdimėsinė e riprodhimit tė virusit. RSV ka njė gjenomė komplete  gag/pol/env. Mutacionet me fshirje nė src heqin transformimin dhe promocionin  e tumorit, por virusi ėshtė ende i aftė pėr funksione tė tjera. VSR ėshtė jo i zakonshėm nė atė qė ai di tė mbajė gjenomėn e plotė tė gag/pol/env.

 

onco3.jpg (90987 bytes) Disa retrovirusė qė kanė onkogjenė qė zėvėndėsojnė genet normalė  tė tyre
Figura 18
 Nė dallim tė qartė  me VSR, shumė retrovirusė kanė humbur pjesė tė gjenomės sė tyre pėr tė akomoduar njė onkogjen. (Figura 18). Ky ka dy sekuenca:

1) Proteina e enkoduar nga onkogjeni shpesh ėshtė pjesė e proteinės fuzionuese  e ngjitur bashkė me  aminoacide tė tjera tė enkoduara.

2) Virusi ėshtė  nė telash se nuk mund ti bėjė tė gjitha pėr veten e vetė. Pėr tu replikuar dhe buduar nga qeliza bujtėse  atij i nevojiten produkte tė njė virusi tjetėr qė ėshtė njė virus ndihmės.

Deri  tani janė identifikuar rreth 40 onkogjenė. Ato shėnohen me tre germa  ( si p.sh. src,myc) qė shpesh reflektojnė  se nga ėshtė izoluar pėr herė tė parė virusi. Disa virusė  kanė mė shumė se njė onkogjen ( p.sh. erbA; erbB). Kėtu  futen disa nga mė tė studjuarit:

 

Virusi

Onkogjen

Virusi sarkoma Rous   v-src
Virusi sarkomės tek Simian v-sis
Virus i erytroblastozės sė shpendėve v-erbA or v-erbB
Virusi sarkomės sė  Kirsten v-kras
Virusi i sarkomės sė  Moloney v-mos
Virusi i myelocytomės MC29 shpendėve v-myc

 

  QELIZAT KANE  PROTO-ONKOGJENĖ

Me tu zbuluar onkogjenėt e retrovirusėve, u pa njė surprizė: Ndryshe nga situata  me onkogjenėt e virusėve  me ADN  tė cilėt janė gjene tė vėrtetė viralė, ka onkogjenė homologė  tė tė gjithė onkogjenėve retroviralė nė qelizė  qė nuk janė tė infektuar nga retrovirusėt. Kėta homologė qelizorė shpesh janė gjene pjesėmarrės nė  kontrollin e rritjes dhe zhvillim/diferencimit ( si mund tė shpresohet) dhe kanė  funksione tė rėndėsishmė  jo transformuese nė qelizė; disa mund tė shkaktojnė kancer nė disa kushte tė caktuara dhe nga sa merret me mėnd ata qė nuk tregojnė se shkaktojnė kancer, kanė aftėsinė  ta bėjnė kėtė nė disa kushte korrekte. Homologėt qelizorė  tė onkogjenėve viralė  janė quajtur proto-onkogjenė. Pėr tė dalluar onkogjenėt viralė  nga proto-onkogjenėt qelizorė  shpesh ata janė emėrtuar  si v-onc dhe c-onc respektivisht. Shėnim: c-onc nuk janė identikė  me koresponduesit e tyre v-onc . Duket qė  virusi merr gjenin e kontrollit tė  rritjes ose diferencimit qelizor dhe pasi gjeni ėshtė pėrvetėsuar nga virusi  ai bėhet subjekt pėr mutacion.

Pėrcaktimi i  proto-onkogjenėve: Geni i bujtėsit qė ėshtė homolog kundrejt njė onkogjeni qė ėshtė gjetur nė njė virus por qė  mund tė induktojė transformimin vetėm pasi ėshtė ndryshuar ( njė mutacion i tillė ose njė ndryshim i kontekstit  tė tillė vjen nėn kontrollin e promotorit mjaft aktiv). Ai zakonisht enkodon njė proteinė qė funksionon nė shumzimin e ADN ose kontrollit tė rritjes tė disa stadeve tė zhvillimit normal tė organizmit. 

 

KARAKTERISTIKAT E PROTO-ONKOGJENEVE QELIZORĖ

1) Kėta janė gjene tipikė qelizorė me sekuenca tipike kontrolli. Ashtu si shumė gjene eukaryotikė, shumica kanė introne (onkogjenėt retroviralė nuk kanė)

2) Ata  tregojnė njė trashėgimi normale Mendeliane

3) Si tė gjithė gjenet nė gjenomėn eukaryotike, ata janė gjithmonė nė tė njėjtin vėnd  nė gjenomė (gjė qė ishte  parashikuar pėr  retrovirusėt  endogjenė qė janė inkorporuar  nė gjenomėn qelizore). 

4) Nuk kanė sekuenca  tė LTR (v-oncs gjithmonė janė nė kontekstin e LTR)

5) Onkogjenėt viralė janė  mjaft tė ngjashėm  si c-onc e kafshėve  nga tė cilat mendohet se virusi ka pėrfituar gjenin. Kshtu v-src e VSR ėshtė mė i ngjashėm me src e shpendėve se sa me src e njeriut. Shėnim: v-onc ėshtė pėrfituar para shumė kohėsh aksidentalisht nga virusi nga gjenoma e qelizės bujtėse tė mė parėshme. 

6) Onkogjenėt qelizorė shfaqen nga qeliza nė tė njėjtėn periudhė  nė jetėn e qelizės, shpesh kur qeliza ėshtė duke u zhvilluar, shumzuar dhe diferencuar normalisht. Ato zakonisht janė proteina  qė marrin pjesė  nė kontrollin e rritjes.

7) Onkogjenėt qelizorė janė mjaft stabėl

Nė se v-onc dhe c-onc janė kaq tė ngjashėm, pėrse onkogjenėt viralė (v-onc) tė futur nga njė virus shkaktojnė  shkatėrim  nė qelizė? Kjo me sa duket ndodh nga diferencimi  nė gene, mutacionet qa kanė ndodhur nė gen sapo janė marrė nga virusi. Ndryshime tė tilla pėrfshijnė:

1) Zėvėndėsimin ose fshirjen e aminoacideve qė rezulton nė ndryshimin e produkteve tė translatimit

2) Shumė proteina v-onc janė proteina fuzioni tė translatuara nga njė v-onc qė ėshtė njė gen hybrid i njė c-onc dhe njė gjeni viral.

3) V-oncs ndėrfuten nė genomėn e bujtėsit me LTRs tė cilat pėrmbajnė  promotorėt/mbeshtetsit. Kjo ka tė ngjarė  tė rezultojė nė shfaqjen e njė geni qė ne e njofim si pjesėmarės i mundshėm nė kontrollin e transkriptimit dhe replikimin e ADN!

 

  TRANSFORMIMI KRONIK I RETROVIRUSĖVE QĖ NUK KANĖ V-ONC

Studimi,  qė njė virus transformues akut  i tillė si VSR pėrmban njė ekstra gen, njė onkogjen, shpjegon potencialin e lartė neoplastik tė tyre por, pėrkundrazi, retrovirusėt transformues kronikė  vetėm prodhojnė tumore ngadalė dhe ata nuk mbartin gjene ekuivalentė tė v-onc. Shumė shumė  kėta vriusė kanė tamam tre gene tė zakonshme viralė (gag/pol/env). Njė shembull ėshtė virusi i leukozės sė shpendėve (VLSH). 

Po si virusėt transformues kronikė shkaktojnė njė tumor nė rast se ata nuk kanė onkogjenė?

Ėshtė bėrė njė vrojtim nė shumzim: Ashtu si bėjnė dhe retrovirusėt e tjerė, VLSH mund tė integrohet  nė genomėn e qelizės nė shumė vėnde tė ndryshme, nė tumoret e induktuara nga VLSH, porse virusi ėshtė gjetur GJITHMONĖ nė pozicion tė ngjashėm (shumė e rėndėsishme). Kjo nėnkupton qė fenomenet thelbėsore  transformuese duhet tė jenė tė rralla dhe qė qelizat qė formojnė tumore  janė njė klon ( transformues akut tė cilėt integrohen nė tė gjitha vėndet). Nė tė gjithė rastet e tumorėve tė induktuar nga VLSH, gjenoma virale ėshtė ndėrfutur afėr gjenit qelizor tė quajtur  c-myc. Ky ėshtė njė proto-onkogjen qelizor qė, nė njė formė tė ndryshuar ( si njė v-onc) bartet nga disa retrovirusė transformues akutė ( si p.sh virusi i myelocytomės aviare i cili shkakton karcinomėn, sarkomėn dhe leukeminė). Mė tej niveli i translatimit tė o-myc nė qelizėn e tranformuar  tė LASH ėshtė mė e madhe  se nė qelizat e pa infektuar. Kėshtu ndėrfutja e genomės sė VLSH dhe  tė retrovirusėve tė tjerė transformues kronikė tek njė tjetėr c-onc ka tė njėjtin efekt  si e mbartin nė njė v-onc. 
proins2.jpg (68584 bytes) Onkogjeneza nga  ndėrfutja  e promotorėve 
Figura 19

enhanins2.jpg (82601 bytes) OOnkogjeneza nga ndėrfutja e mbėshtetėsve
Figura 20

Kėshtu, nė integrimin, virusi vendoset nė drejtim tė kundėrt nga c-muc i cili mandej gjėndet nėn influencėn e promotorėve tė fuqishėm LTR tė virusi e cila  tė shpie  nė mbishfaqjen e c-myc. Kjo ėshtė quajtur onkogjenezė nga ndėrfutja e promotorit ( Figura 19). 

 Por nė disa tumorė virusi ėshtė vendosur poshtė nga gjeni c-myc. Megjithatė ne themi qė LTRs gjithashtu kanė mbeshtėtėsit  nė vazhdim tė promotorėve. Ne dimė qė sekuencat  mbėshtetėse mund tė jenė  tė vendosur si lartė e poshtė pėr tė patur efektin e tyre. Kjo ėshtė quajtur oknogjenezė nga ndėrfutja e mbėshtetėsve (Figura 20).

Pėrse ėshtė e rėndėsishme ndėrfutja afėr c-myc? Proteina qė kodon  pėr kėtė gen ėshtė gjetur nė bėrthamėn e qelizave normale dhe ėshtė pjesėmarėse nė kontrollin e sintezės sė ADN. Ajo mund tė  tregojė qė mbi shfaqja e c-myc shpie  nė shumzim tė shpejtė tė ADN.

 

 

A chromo.jpg (83345 bytes) Shumė gjene kanė vėnd  tė caktuar nė kromozomet specifikė

B chromo2.jpg (107857 bytes) Shumė vėnde thyerje  nė kromozome qė janė shumė afėr njė proto-onkogjeni qelizor  

Figura 21

MUNDET QĖ ONKOGJENĖT VIRALĖ TĖ JENĖ PJESĖMARRĖS NĖ KANCERIN JO VIRAL?

Sapo ėshtė vrejtur qė virusėt mund ose tė sjellin njė onkogjen nė qelizė ose mund tė marrin kontrollin e proto-onkogjenėve qelizorė  pėr shkaktuar njė tumor, ēėshtja qė u ngrit  ishte nėse proto-onkogjenėt qelizorė mund tė shkaktojnė  tumore nė rast tė mungesės tė infeksionit retroviral. Pėrgjigja ishte  po! Rirregullimet e tjera tė kromozomeve  mund tė sjellin  njė c-onc nėn kontrollin e  promoter/mbėshtetės tė gabuar (Figura21). Alternativisht, c-onc mund tė jetė  ndryshuar (mutuar) nė njė rrugė tė veēantė kėshtu qė ai ėshtė mbi shprehur  ose ai mund tė kodojė pėr njė mutant proteinė me njė funksion tė ndryshuar.

Harta kromozomale jep lokalizimin preciz tė vendit tė njė geni nė njė kromozom tė veēantė dhe shumė kancere janė tė lidhur  mė ndryshimet nė kromozome, veēanėrisht translokacionet (dėmtimi i kromozomės nė atė qė dy pjesėt tė lidhen me dy pjesė tė njė kromozomi tjetėr).

 Shumė vėnde tė dėmtuara nė qelizėn tumorale janė  shumė afėr gjenit tė njohur c-onc. Kjo ėshtė njė tregues i madh dhe nuk ka tė ngjarė qė te  ketė ndodhur si shans!

 

 Sėmundja  

C-onc

translokacioni

Lymfoma Burkitt's *

myc

8 deri 14

Leukemia akute myeloblastike

mos

8 deri 21

Leukemia kronike myelogjenoze

abl

9 deri 22

Leukemia akute promyelocytike

fes

15 deri 17

Leukemia akute lymfocytike

myb

fshirje 6

Kanceri ovarian

myb

6 deri 14

* Nė lymfomėn Burkitt's c-myc nė kromozomin 8 ėshtė sjellė nė vendin  14 nė kromozom nė afėrsi tė gjenit pėrgjegjės pėr zinxhirėt e rėndė tė imunglobulinės. Duket qė proto-onkogjeni mundet tė jetė sjellė nėn kontrollin e promotorit Ig, i cili me sa duket ėshtė shumė aktiv nė limfocitet B. Kjo spjegon faktin qė pėrse ky tumor lind nė  qelizat B. Nė lymfomat e tjera, c-onc ėshtė sjellė tek imunoglobulina promotor i zinxhirit tė lehtė. Edhe kėto janė gjithashtu lymfoma tė qelizave B

Virusi i Epstein-Barr  ndoshta ėshtė shkaktari i limfomės Burkitt's. Ky ėshtė njė herpes virus i zakonshėm qė shkakton dėmtim kromozomal.

 

  KA TĖ DHĖNA QĖ NDRYSHIMET(MUTACIONET) NĖ ONKOGJENĖT QELIZORĖ MUNDET QĖ TĖ REZULTOJNĖ GJITHASHTU NĖ TRANSFORMIM?

Tė dhėnat mė tė sakta vijnė nga onkogjeni qelizor qė ėshtė homolog  i onkogjenit viral i gjetur nė shtamin Harvey tė sarkomės sė murinėve tė shkaktuar nga virusė (v-onc ėshtė quajtur HaRas). Ky c-onc ėshtė izoluar nga karcinoma e mshikėzės  sė urinės dhe  ėshtė krahasuar me proto-onkogjenin norml c-onc. Nė shumė tumore qelizorė ėshtė parė vetėm njė ndryshim nė sekuencat e amino acideve tė proteinės, glycina nė pozicionin 12 tė aminoacideve ėshtė ndryshuar nė valinė. Nė pozicionin 12 vetėm  glicina dhe prolina japin rritje normale. Gjithė aminoacidet e tjera nė kėtė pozicion japin transformim tė qelizės. Nė karcinomėn e mushkėrisė, ADN  e transformuar  gjithashtu pėrmban c-HaRas, pėrsėri ai ka mutacion vendor, kėtė herė nė pozicionin 61.

 

  CILI ĖSHTĖ FUNKSIONI NORMAL I ONKOGJENĖVE?

Si pėrmėndem dhe mė lartė, c-oncs janė gjene normalė qelizorė qė shfaqen dhe funksionojnė nė tė njėtin stad  tė jetės sė qelizės. Nė do mendonim se ata  janė pjesėmarrės nė sintezėn e ADN ose ndoshta nė rrugėn e sinjalizimit qė tė shpie tek proliferimi. Mė shumė se 40 onkogjenė dhe ndoshta ka dhe disa tė tjerė ende tė pazbuluar akoma.

Ne mund ti nėn- ndajmė onkogjenėt qelizorė nė ata qė enkodojnė proteinat bėrthamore dhe ata qė enkodojnė proteinat jashtė bėrthamės. Kėto tė fundit kryesisht janė tė lidhur me membranėn e plazmės sė qelizės.(Figura 22 dhe 23).

Produktet e onkogjenėve qė janė proteina bėrthamore: p.sh myc, myb. Kėto janė pjesėmarrėse nė kontrollin e shfaqjes sė gjeneve (qė ėshtė rregullimi i transkriptimit-ata janė faktorė transkriptues) ose kontrollojnė shumzimin e ADN. Neoplazia ėshtė e lidhur me ngritjen e transkriptimit tė onkogjenit por shfaqja e fuqishme  nuk ėshtė gjithmonė e nevojshme,  mė saktė ka nevojė tė bėjė gjenin strukturisht aktiv mė mirė se sa nėn kontrollin e proceseve normalė rregullatorė.

Produktet e onkogjenėve qė janė proteina tė lidhura me membranėn ose cytoplazmėn: p.sh. abl, src, ras. Ky tip nuk tregon  ndryshim  tė shprehjes por duket  se kthehet nga proto-onkogjen nė onkogjen nėpėrmjet mutacionit.Kėshtu nė tumoret e induktuar src, mbishfaqja e fuqishme  e onkogjenit nuk ka efekt.

 

onco1.jpg (78886 bytes)    rrugėt  nė tė cilat ndryshojnė proto-onkogjenėt qė mund tė shpien nė transformimin e qelizės 
Figura 22

Image109.gif (12944 bytes) Klasat  e produkteve tė proto-omkogjenėve qelizorė 
GF = faktorėt rritės
REC = receptorėt e  membranės
GP = G-protein transduktuese e  sinjaleve
KINASE = lidhės membrane  tyrosinė kinasa
CYT KINASE = proteina cytoplasmike kinazė

Figura 23

 

FUNKSIONET E  PROTO-ONKOGJENI- PROTEINA TĖ ENKODUARA

SHEMBĖLL

Kontrolli i transkriptimit tė ADN (gjetur nė bėrthamė) myc
Sinjalizimi i  hormonit/faktor i rritjes tė lidhur si njė tyrozinė kinazė src ėshtė njė tyr kinazė lidhės membranor
Proteina ldhėse GTP pjesėmarrės nė transduksionin e sinjalit nga receptori sipėrfaqėsor  pėr nė bėrthamė ras
Faktorėt e rritjes sis ėshtė njė formė e ndryshuar e plateleve nga rrjedh faktori rritės i zinxhirit B
Receptorėt faktorė tė rritjes erb-B ėshtė njė homolog i receptorit tė faktorit tė rritjes epidermale (ai ėshtė gjithashtu njė tirozinė kinazė). fms ėshtė njė homolog i kolonisė sė makrofagėve-receptor i faktorit stimulativ (M-CSF)

 

Nė cilin pjesė tė kėtyre rasteve, mutacioni ėshtė dominant. Kėshtu , p.sh. nė rast se njė allele e erb-B (njė homolog i receptorit EGF) ka ndryshuar kėshtu praktikisht ai ėshtė aktivizuar strukturalisht ( ai nuk ka nevojė pėr faktorin e rritjes epidermale tė lidhet tek aktiviteti i filluar i tyrozinė kinazės), mandej sinjali ėshtė aktiv, pamvarėsisht  faktit qė allelja tjetėr ėshtė normale.

protonc.jpg (94362 bytes)    Mutacionet dominantė janė me funksione tė fituara 
Figura 24

 

ANTI-ONKOGJENĖT (genet supresorė(bllokues) tė tumoreve)

Mėnyra se si retrovirusėt shkaktojnė formacione tumori nėpėrmjet onkogjenėve ėshtė pėrcaktuar mė pėrpara kur nuk dihej asgjė se si virusėt me ADN shkaktarė tė tumoreve shkaktojnė tumore. Sigurisht, viruset tumoralė me ADN mbartin onkogjenė (si p.sh SV40 T-antigjen) por si e bėjnė kėtė proteinat, tė enkoduara nė gjenet e vėrteta virale pa homologė qelizorė, qė tė shkaktojnė formacione tumorale?

Ka qėnė prej kohėsh e njohur qė shumė tumore janė rezultat i mutacioneve dominante, si p.sh. njė funksion qė bėn rritjen qelizore ėshtė fituar kur ai nuk e bėn atė (Figura 24). Kėshtu siē ėshtė theksuar dhe mė lartė, nė rast se ne kemi njė receptor qė dėrgon sinjale kur ai lidh njė faktor tė rritjes  nėpėrmjet aktivizimit nė tė tė tyrozinė kinazės dhe qė receptori ndryshon (mutohet) pėr pasojė aktiviteti i tyrozinė kinazės ėshtė nė mėnyrė tė vazhdueshme i aktivizuar, qeliza do tė marrė sinjale rritjeje tė gabuara edhe nė heterozygotė. Kėshtu alleli i ndryshuar (mutant) ėshtė dominant mbi allelin normal. 

 

antionc.jpg (101963 bytes)  Mutacionet humbėse pasohen  me humbje tė funksionit 
Figura 24
Retinoblastoma: Njė tumor jo proliferativ

Ka njė klasė tė ēuditshme tumoresh qė nuk shkon me karakteristikat e zakonshme  nė tė cilat onkogjeni mutant ėshtė dominues(dominant) mbi tipin e egėr.

Nė retinoblastomėn, duket se ka njė lezion qė ėshtė jo proliferativ, qė ėshtė njė kancer  qė shkakton mutacion  shkakton  humbje  funksioni (Figura 24). ( Ky ėshtė jo proliferativ sepse, nė organizmat diploidė ka dy gjene. Nė rast se njė allele ėshtė ndryshuar(mutuar) ai nuk punon, tjetri akoma mund tė kodojė pėr proteinė normale dhe funksioni ėshtė i ruajtur. Nė rastin e humbjes sė funksionit dhe nuk bėn dot proteinė, tė dy genet duhet tė kenė ndryshuar (mutuar) kėshtu qė ne kemi njė ndryshim (mutacion)  humbje  tė funksionit). Kėshtu ėshtė parė qė proteina qė ėshtė enkoduar nė gjenin(Rb) tė retinoblastomės ėshtė njė supresor (bllokues) i rritjes. Nė rast se do tė ndodhė njė ndryshim (mutacion) homozygote nė gjenin Rb, nuk do tė ketė  produkte tė gjenit Rb dhe tė gjitha dhe qelizat do tė rriten jo normalisht pėr shkak se bllokuesi(supresori) i rritjes ka kohė qė nuk ėshtė mė present. Produkti i gjenit Rb ėshtė identifikuar se ėshtė njė proteinė qė ndodhet nė bėrthamė me peshė prej 105 kDalton.

Heterozygota nė allelen Rb ka akoma Rb normale dhe tumoret mund tė bllokohen (supresohen), porse kur homozygota nuk ka Rb funksionale ahere  tumoret nuk mund tė bllokohen (supresohen).

 

rbadeno.jpg (85811 bytes) Rb dhe adenovirusi E1A 
Figura 25
Mė lartė ne kemi theksuar qė proteina E1A e adenovirusit (funksion i hershėm) ėshtė nė njė farė mėnyre pjesėmarrėse nė tumorogjenezėn. Ėshtė parė qė proteina E1A nė qelizat e infektuara  me adenovirus dhe tė transformuara ėshtė pėrbėrė  nga njė proteinė  105kD! Ky grumbullim ėshtė produkt i genit Rb (Figura 25). Kėshtu qė duket se adenovirusi  mund tė shkaktojė njė rritje qelizore jo normale  nėpėrmjet grumbullimit ( lidhur me kėtė inaktivimin) tė njė proteine qelizore e cila ka pėr funksion tė saj normal bllokimin e rritjes. Tumoret e shkaktuara nga inaktivimi i produktit tė gjenit Rb, megjithatė janė tė rrallė.
 

 

p53 dhe kanceri i njeriut

Pėrmbi 2 dekada tė kaluara, qė nga zbulimi i tij nė vitin 1979, njė gjen i njohur  si gjeni p53 (bazuar nė madhėsinė e proteinės sė tij tė enkoduar) ėshtė parė se ka lidhje me shumė kancere pėrfshi dhe ata qė janė tė trashėguar. Nė pėrbėrjen e kėtyre kancereve  tė trashėguar, ėshtė parė qė gjeni p53 ėshtė mutant. Ndryshimet (alteracionet) nė kėtė proteinė duket se jenė baza (direkt ose indirekt) e shumė kancereve humane. Nė total, 60% e kancereve  tė njeriut shkaktohen me pjesėmarrjen e p53.

 

Kanceret e njeriut me pjesėmarrjen e p53

cervix mėlēi
gjoks mushkėri
mshikėz lėkurė
prostatė kolon

 

  80% e kancereve tė kolonit janė me pjesėmarrjen e gjenit  p53

Fillimisht ishte menduar qė produkti i gjenit p53 shkaktonte kancere, por kėrkimet e mėtejshme treguan tė kundėrtėn, qė njėsoj si produkti i gjenit tė retinoblastomės, njė bllokues(supresor) tumori, proteina p53 ėshtė emėrtuar si njė roje e gjenomės pasi ai rregullon komponentė tė shumfishtė tė sistemit tė kontrollit tė dėmtimeve tė ADN.

Si punon p53  nė njė qelizė funksionale? Normalisht, ka vetėm disa molekula bllokuese(supresore) tė p53 nė njė qelizė tė shėndoshė dhe kėto janė strukturalisht  jo nė funksion, por kur ADN dėmtohet (ndoshta nga radiacioni ose mutagjenėt kimikė) dhe ndodh shumzimi i ADN, p53 i jep fund qetėsisė. Shtimi i p53 bllokon shumzimin e ADN.    

p53 ėshtė njė faktor transkriptimi. Kur ai rritet, p53 lidhet tek njė vėnd(e) specifik nė kromozomet dhe aktivizon  gjene tė tjerė  dhe kėto pastaj bllokojnė mitozėn. p53 mund tė veprojė dhe nė rrugė tjetėr, kur ai shtohet  ai mund tė vendosė  qelizėn nė kursin e apoptozės(vdekjes sė programuar). Nė ēdo rast p53 shkakton bllokim tė rritjes reversibile ose apoptozės(vdekjes sė programuar) nė vartėsi tė gjėndjes sė aktivizimit qelizor; pėr shembull, dėmtim i gjėrė  dhe  i pariparueshėm i ADN  mund tė shpjerė  nė prodhimin stabėl duke pėrfshirė qelizėn nė apoptozė(vdekjen e programuar). Nė kanceret e trashėgueshėm, ka ndryshim (mutacion) nė gjenin p53; shpesh ai ėshtė njė vend  i vetėm ndryshimi(mutacioni) dhe proteina nuk mund tė lidhet mė tej nė vendin e saj korrekt nė ADN dhe kėshtu nuk mund tė bllokojė(supresojė) shumzimin(replikimin ) e ADN.

Ashtu si dhe produkti i gjenit Rb, ju shpresoni qė efektet e p53 tė jenė recessive(tė humbura) meqėnėse allelja e dytė normale e p53 duhet tė bėjė proteinė funksionale dhe duhet tė qė mbyllė shumzimin(replikimin) e ADN si zakonisht;  kjo do tė thotė , qė nė rast se ju jeni heterozygote pėr mutacion-megjithatė  dhe pa tjetėr ju do tė jeni larg vetėm prej njė rruge tė karcinogjenezės. Kėshtu pėrse qelizat qė janė heterozygotė  pėr mutacionin e p53 kanė gjithashtu probleme?. Fatkeqėsisht, proteina p53 formon  tetramerė tė ngjashėm me njė zinxhir dhe kėshtu qė nė rast se gjysma  e proteinave tė p53 janė mutante, ka njė shans tė mirė qė sejcili tetramer  do tė ketė njė molekulė p53 mutant dhe kjo inaktivon tetramerin, njė efekt dominant negativ.

 

p53, hepatiti  C dhe virusi i papillomės 
Figura 26
Megjithėse ne kemi parė shumė nga familjet qė  trashėgojnė mutacione tė p53, ėshtė e qartė  qė shumica e mutacioneve tė p53 vijnė nga faktorė ambientalė jo tė trashėgueshėm: karcinogenė (benzopireni  nė duhan, alfatoksina nė  kėrpudhat nė myqe dhe drithėra, rrezet ultra violet)  shkaktojnė  mutacion vendor. Shėnim: ka gjithashtu marje tė funksionit tė mutacioneve tė p53 qė tė shpien nė njė tumor shumė agresiv. Kėto gjene humbasin shumzimin (replikimin) e ADN. 

Ēfarė do tė bėjė kjo me virusėt tumoralė me ADN? Pikėrisht si me produktin e gjenit tė retinoblastomės, prezenca e virusit mund tė imitojė mutacionin dhe tė nxjerrė  supresorėt tumoralė jashtė nga veprimi nėėprmjet bashkimit nė njė formė inaktive qė nuk mund tė lidhet tek njė vend specifik nė ADN. Kjo ėshtė ajo ēfarė duket nė hepatitin C i cili shkakton karcionomėn hepatoqelizore. Nė rastin e qelizės sė infektuar nga virusi i papilomės sė njeriut, p53 ėshtė e lidhur nga proteina E6 dhe drejtohet tek njė proteazė qė njef vėndin e zhveshjes  tek p53 dhe kėshtu e shkatėrron atė (Figura 26). Nė vazhdim, E7 lidh dhe inaktivon proteinėn Rb.

Shėnim: Nė terapinė radiative, dikur ėshtė menduar qė radiacioni dėmton ADN e qelizave nė ndarje kėshtu qė ato nuk mund tė ndahen mė tej. Por nė fakt, radiacioni dėmton vetėm pak ADN, por nuk do tė vrasė qelizėn, por dėmtimi i vogėl ėshtė i mjaftueshėm tė mbi rregullojė prodhimin e p53. Shumė kėrkime janė tashmė duke u bėrė pėr tė parė nėse  mund tė futet gjeni i shėndetshėm p53 nė qelizė pėr tė bllokuar rritjen e tumorit. 

Kėshtu njohuritė tona se si retrovirusėt shkaktojnė kancer na kanė shpurė tek tė kuptuarit e mėnyrės sė fshehtė tė mėparshme nė tė cilėn virusėt tumoralė me ADN bėjnė tė njėjtėn gjė.

 


Kthehu nė seksionin e virologji tė Microbiology and Immunology On-line

 

Kjo faqe ėshtė  copyright 2008   The Board of Trustees of the University of South Carolina
faqja sė fundi e ndėrruar nė  Tuesday, May 05, 2009
faqja mbahet nga 
Richard Hunt

Problemet eventuale, Ju lutemi t’i raportoni te 
rhunt@uscmed.sc.edu