Dr Richard Hunt

BAKTERIOLOGJIA IMUNOLOGJIA MIKOLOGJIA PARAZITOLOGJIA VIROLOGJIA

ANGLISHT


VIROLOGJI – KAPITULLI SHTATĖ     

PJESA E NĖNDĖ

VIRUSI I PAMJAFTUSHMĖRISĖ IMUNE TEK NJERIU DHE SIDA

Genoma e VIH

Pėrktheu: Profesor Kristaq BĖRXHOLI
Virolog Fakulteti i Mjekėsisė Veterinare
Departamenti Lėndėve Paraklinike
Tiranė ALBANIA

 

SPANJISHT
E-MAIL DR BERXHOLI
VIDEO LIGJĖRATAT
  
 

LIDHJE ME SEKSIONET E TJERA TĖ VIH DHE SIDA JANĖ  NĖ FUND TĖ KĖSAJ FAQEJE
 

 


Figura 24 A
Genoma e VIH-1
 


Figura 24B Struktura e  gp160.
A. Struktura lineare e gp160 tregohet nė krye. Gp160 ēahet nė  gp120 (proteinė sipėrfaqėsore) dhe gp41 (proteina fuzionuese transmembranore).
B. Njė trimer i  gp120/gp41 lidhet me membranėn virale.
C. Gp120 ka nėj numur tė domeneve  hypervariable (V1-V5).
Pjesa e kuqe tregon  urrat disulfide


|Meqėnėse VIH ka njė cikėl jetėsor shumė kompleks se retrovirusėt e thjeshtė tė tillė si VSR dhe duket qė VIH mund tė kontrollojė replikimin e tij nė shumė forma komplekse, ne mund tė shpresojmė pėr mė shumė informacion gjenetik por kjo nuk ėshtė kėshtu. Genoma e VIH ka 9749 nukleotide-rreth tė njėjtėn madhėsi si dhe retrovirusėt e tjera, pėr shembull virusi i sarcoma Raus (VSR).

Genoma e VIH ėshtė mė komplekse se VSR, pasi ai ka njė open reading frame ekstra qė dukshėm kodon pėr proteina tė vogla (figura 24a). Antitrupat kundrejt kėtyre proteinave tė vogla janė gjetru nė personat e infektuar me VIH. Disa prej kėtyre janė sinteituzesh proteine-kontrolluese proteinash.

Genoma e VIH ka nėndė open reading frames (duke shpurė nė nėndė produkte tė translatimit primar) por 15 proteina janė bėrė tė gjitha si rezultat i ēarjeve tė tri prej produkteve primare. .

Geni GAG dhe genet GAG dhe POL sė bashku translatohen nė polyproteina tė mėdha tė cilat mandej ēahen nga njė proteazė e enkoduar nė virus e cila ėshtė pjesė e polyproteinės POL.

Polyproteina GAG ēahet nė 4 proteina qė janė gjetur nė njė virus tė maturuar: MA (matrix), CA (kapsid), NC (nukleocapsid), p6
 

Me shumė pėr MA

Me shumė pėr CA Me shumė pėr NC Me shumė pėr P6


Polyproteina POL ēahet  nė: PR (proteazė), RT (revers transkriptaze), IN (integraze)

Me shumė pėr PR Me shumė pėr RT  More on IN


Geni ENV translatohet  nė polyproteinė (Gp160) e cila mandej ēahet nga proteaza e qelizės sė bujtėsit (e quajtur furin) qė gjėndet nė  aparatin e Golxhit. Ajo nuk ēahet nga proteaza  e enkoduar nė virus. Gp160 ēahet nė: SU (Gp120) dhe TM (Gp41). E fundit ngelet pjesė transmembranore  e Gp160, ndėrsa Gp120 qėndron e ngjitur  tek Gp41 nėpėrmjet lidhjeve jo kovalente.

Me shumė pėr SU

Nė vazhdim tė nėndė proteinave qė rrjedhin nga GAG, POL dhe ENV, ka dhe gjashtė proteina tė tjera qė bėhen nga VIH. Tre prej kėtyre  janė pėrfshirė  nė brėndėsi tė virusit (Vif,  Vpr dhe Nef), ndėrsa tė tjerat  gjėnden  nė virusin  e pjekur: Tat dhe Rev janė proteina rregullatore  dhe  Vpu qė nė mėnyrė indirekte  ndihmojnė  nė sistemimin. Genet  qė enkodojnė kėto proteina  emėrtohen nga tre gėrma qė jepen si mė poshtė:

TAT: Trans-Activator i Transkriptimit

REV: Regullator i shfaqjes(expression) sė proteinės sė  Virionit

NEF: Negative Regulatory Factor (Faktor Regullator negativ)

VIF: Virion Infectivity Factor (Faktor i Infektivitetit tė Virionit)

VPU: Viral Protein U (Proteina virale U)

VPR: Viral Protein R (Proteina virale R)

Keto gene enkodojnė proteinat e vogla; pėr shembull TAT e cila pėrbėhet prej 88 amino acide. Ato mbimbulohen  me gene strukturalė (sidomos ENV) por qe janė nė reading frame tė ndryshme. Nga diagrama e mėsipėrme e organizmit tė genoėms sė VIH (figura 24) duket qė disa janė tė enkoduara  nė dy eksone (qė nuk i ngjajnė geneve strukturalė) dhe prandaj mARNs e tyre  rrjedhin prej  njė gėrshetimi alternative  tė genit struktural mARNs. Kjo ėshtė mjaft e rėndėsishme pėr rrugėn nė tė cilėn kontrollohet niveli i tyre. Mutantėt nė genet e TAT dhe REV tregojnė  qė tė dy proteinat  janė tė nevojshme pėr prodhimin e virusit..

 

 
 

TAT

Geni TAT lidhet tek njė sekuencė nė tė gjithė genet e VIH dhe stimulon pozitivisht transkriptimin. Ai ėshtė kėshtu njė rregullator pozitiv i sintezės sė proteinės, pėrfshi dhe sintezėn e vetes sė tij.
 

Me shumė pėr TAT

 

 

REV

REV lidhet tek njė element vetėm nė mRNA pėr proteinat strukturale (GAG/POL/ENV) dhe rregullon raportin e GAG/POL/ENV pėr sintezėn e proteinės kontrolluese , jo-strukturale (TAT/REV). Kur nivelet e REV janė tė larta, sinteza e proteinės strukturale rritetndėrsa sinteza e proteinės kontrolluese bie. Kėshtu, REV pengon prodhimn e vet dhe atė tė TAT.

Rezultati normal ėshtė homeostaza, prodhimi i ulėt ose jo ekzistent i virusit dhe latenca nė qelizat CD4 nė qetėsi.

Ka dhe njė problem i lidhur me mėnyrėn e ekzistencės sė VIH. Ai pėrdor ARN genomike si ARN mesenxher tė tij. Kjo ARN ėshėt e pa gėrshetuar dhe bėrthama ka njė mekanizėm pėr tė parandaluar mos gėrshetimin e mARNs qė ikin nga bėrthama dhe janė tė translatuara. Pėr tė mposhtur kėtė problem funksionon Rev.
 

Me shumė pėr REV

 

nef1.jpg (193062 bytes)

nef2.jpg (192449 bytes) Figura 25 Efektet e NEF tek CD4

 

nefcyt1.jpg (175863 bytes)

nefcyt2.jpg (218688 bytes) Figura 26 NEF-i indukton cytokinat qė afrojnė qelizat T tek njė makrofag i infektuar

NEF

Proteina Nef sintetizohet nė fillim tė infeksionit. Pamvarėsisht madhėsisė sė saj tė vogėl, NEF ka disa funksione.

a) Homeostaza tė shpie tek problemet pėr provirusin parazitik:

i) Super-infeksioni nga particela tė tjerė tė VIH tė cilat lidhen nė siėprfaqe tė antigjenit CD4 tė qelizave tė infektuara,mundet qė tė vrasin qelizėn.
ii) Ndoshta me mė shumė rėndės, lidhja e virusit nėpėrmjet antigjenit CD4 nė sipėrfaqen e qelizės ose Gp120 e lirė, lidhja e antigenit CD4 nė sipėrfaqe tė qelizės mund tė rezultojė nė faktin qė qeliza tė bėhet subjekt i njė sulmi imun dhe kėshtu qeliza e infektuar mund tė shkatėrrohet.

Translatimi i genit NEF gene ėshtė rezultat i infektimit tė parė tė virusit qė shkakton internalizimin e antigjenit CD4 nga sipėrfaqia e qelizės dhe shkatėrrimin e tij nė lyzozome (figura 25). Kėshtu nuk mund tė lidhet mė shumė VIH ose gp120 nė sipėrfaqe tė qelizave tė infektuara!

b) Nėpėrmjet mekanizmave tė ndryshėm nga rregullimi i poshtėm i antigenit CD4, NEF redukton shfaqjen nė siėprfae tė molekulės MHC klasa I. Kjo ndryshon prezantimin e antigenit nga qeliza e infektuar dhe kėrkohet pėr tė mbrojtur qelizėn e infektuar nga sulmi i qelizave cytotoksike T.

c) Emri, NEF, vjen nga faktori negativ. Originalisht duket qė virionet qė janė tė varfėra me NEF rriten mė mirė se sa tipi i egėr. Tashmė konsensusi duhet pėr kundėrshtinė qė virusi i prodhuar nė prezencė tė NEF ėshtė pak mė infektiv se sa virusi i prodhuar nė mungesė tė tij.

d) Ėshėt parė qė NEF ėshtė i rėndėsishėm pėr replikimin e VIH in vivo por duket se ka mė pak efekt tė NEF-it nė kulturat qelizore in vitro. Sė fundmi kjo ēėshtje duket se ėshtė zgjidhur. Pėrgjgija ėshėt gjetur tek makrofagėt tė cilėt ndryshojėn nė dy rrugė kur ato infektohen me VIH me shfaqje tė NEF (kujtojmė qė makrofagėt janė qeliza-makrofagė tropik, qė sjellin VIH nė brėndėsi tė trupit dhe shtamet fillestare tė VIH nė njė pacient tė infektuar).


Makrofagėt e infektuar nga VIH sekretojnė MIP-1alfa dhe MIP-1beta. Kėto janė dy citokina qė lidhen tek ko-receptorėt pėr infeksionin e VIH tė makrofagėve, por kėtu kėto citokina kanė tjetėr funksion.

Ato shkaktojnė migrim tek qelizat nė qetėsi CD4+ T (si pasojė e kemotaxisit) nė drejtim tė makrofagėv tė infektuar (figura 26). Kjo ėshtė mjaft e rėndėsishme in vivo meqėnėse fillimisht qelizat e infektuara me VIH nuk janė tė shumta nė numur dhe qelizat e painfektuara T mund tė mos jenė nė afėrsi tė qelizave tė infektuara. Pėrveē kėsaj, VIH nuk ka gjysmėn jetėn shumė tė gjatė nė qarkullim pėrpara se sa tė bėhet jo infektiv. Migrimi i qelizave tė painfektuara kundrejt qelizave tė infektuara rrit mundėsinė qė qelizat T tė ndeshen me makrofagėt e infektuara pėrpara se sa ato tė lėnė sistemin retikuloendotelial. Kjo shpjegon faktin qė pse NEF duket tė mos jetė shumė e rėndėsishme nė kulturat qelizore ku qelizat janė thujase tė bashkangjitura. Makrofagėt e infektuar bėjnė diēka tjetėr. Ata bėjnė njė factor qė ende nuk ėshtė identifikuar qė aktivizon qelizat T nė qetėsi me tė cilat ėshtė takuar mė parė duke i dhėnė mundėsi atyre qė tė infektohen dhe tė eliminojnė virus tė ri (Kujtoni, lentivirusėt, nė dallim nga retrovirusėt e tjerė mund tė infektojnė qelizat qė nuk janė nė ndarje. Normalisht, retrovirusėt mund tė futen vetėm nė bėrthamė dhe tė integrohen gjatė mitozės kur membrane bėrthamore ėshtė dėmtuar; megjithkėtė, proteinat e lentivirusėve ashtu si dhe VIH kanė sinjale pėr bėrthamėn target dhe duke lejuar nukleokapsidėn qė tė gjejė poret e bėrthamės. Kėshtu, virusi mund tė integrohet nė kromozomet e qelizės sė bujtėsit ku ai tashėm mund tė kodojė pėr mė shumė ARN virale dhe proteinė. VIH nė dallim nga disa lentivirusė tė tjerė, nuk e transkripton genomėn e tij tek ARN nė qelizat T nė qetėsi pasi aktivizimi promotorit nė LTR kėrkon faktorė transkriptues qė prodhohen vetėm kur qelizat T nė qetėsi bėhen active). Kėto tė dhėna shpjegojnė se pėrse makrofagėt janė vitalė pėr pėrhapjen e VIH.

Shėnim: VIH, in vivo, mund tė infektojė qelizėn T nė qetėsi por nuk mund tė replikohet nė kėtė qelizė. Megjithėse NEF mudn tė aktivizojė qelizėn, ajo nuk mund tė bėjė kėtė nė qelizat T nė qetėsi. Vrojtimet e mėsiėprme zgjidhin kėtė vėshtirėsi. Makrofagėt e infektuar me VIH dhe prodhojnė NEF pa ndonjė process aktivizimi. Si rezultat ata bėjnė hsumė faktorė qė aktivizojnė qelizat T nė qetėsi dhe kėshtu mund tė mbėshtesin tashėm njė infeksion produktiv!
 

Me shumė pėr NEF

 

 

 

 

VPU

Pas aktivizimit tė qelizės T, virusi pėrballet me tjetėr problem: Antigjeni CD4 dhe Gp120 prodhohen nė retikulumin endoplazmatik tė sė njėjtės qelizė. Ato kanė mundėsi tė lidhen tek ndonjė tjetėr pėrpara se se sa tė arrijnė membranėn e plazmės dhe komplekset e tilla janė target nga qeliza pėr degradimin. Pėr tė ndaluar kėtė gjėndje jot ė pėlqyeshme , njė proteinė tjetėr e vogėl e VIH (VPU) fillon proteolizisin e antigjenit CD4 tė qelizės sė bujtėsit sapo ai ėshtė prodhuar!

VPU gjithashtu rrit ēlirimin e particelave virale nga qelizat e bujtėsit. Se sib ėhet kjo ende nuk ėshtė shumė e qartė, por VPU formon njė kanal jonik nė membranėn e plazmės tė qelizės sė bujtėsit dhe mund tė ndryshojė pėrbėrjen jonike tė cytoplazmės. Ajo gjithashtu lidhet tek njė proteinė qelizore (Vpu lidh proteinė ose UBP) dhe mbi shprehja e kėsaj proteine duke pakėsuar rritjen e efektit tė VPU nė ēlirimin e virusit. UBP mund tė jetė njė faktor negativ pėr ssitemimin qė mund tė ēvendoset nga njė prej proteinat GAG pėrpara se sa virusi tė sistemohet nė sipėrfaqen e qelizės.

VPU formon njė pore transportuese nė siėprfaqe tė mėmbranės qė drejton jonet e vogla tė tilla si Na dhe K. Aftėsia e VPU pėr tė formuar kanale dhe aftėsia e sja pėr tė rritur ēlirimin e virusit duket se korelojnė.

Nga aftėsia e saj pėr tė stimuluar ēlirimin e virusit dhe gjithashtu pėr tė dėmtuar antigenin CD4 (tė cilat janė funksione tė ndara tė pjesėve tė ndryshme tė molekulės sė VPU), duket qė VPU rrit patogjenicitetin e virusit duke rritur numurin e particelave virale tė VIH pėr qelizė.
 

 Me shumė pėr VPU

VIF

Proteina Vif (factor i infektivitetit viral-viral infectivity factor), e cila ėshtė thelbėsore pėr infeksionin in vivo, mund tė jetė shumė e rėndėsishme nė ndrydhjen e rezistencės kundrejt infeksionit tė VIH nga bujtėsi. Vif nevojitet gjatė stadit tė vonshėm tė prodhimit tė virusit dhe duket se funksionon nga bllokimi i aktiviteti i lindur antiviral nė qelizat T dhe makrofagėt, qelizat kryesore qė janė tė infektuara tek njeriu. Pa Vif, VIH nuk ėshtė infektiv nė qelizat primare T tė njeriut.

Cili ėshėt problemi qė u jep rėndėsi qelizave T qė ato tė jenė active kundrejt VIH kur Vif mungon? Mendohet qė Vif ėshtė e nevojshme pėr prodhimin e virusit infektiv sepse ajo pengon njė rrugė antivirale nė qelizė qė realizohet me pjesėmarrjen e njė enzimėe tė quajtur APOBEC3G (fillimisht e zbuluar si njė apoliproteinė B mesenxher ARN enzimė). Kjo enzimė ėshėt njė cytidinė deaminazė qė gjithashtu targeton ADN njė zinxhirorėshe. Duket se Vif parandalon prodhimin e njė forme tė vetme zinzhiri tė ADN virale qė ėshėt produkti fillestar i revers transkriptimit. Njė prodhim i tillė ėshtė mė shumė i theksuar kur virusi infektiv ka hubmje tė Vif. Kėshtu Vif parandalon shuėm mutacione qė mund tė shpien tek ndryshimet nė proteinat strukturale, enzimat dhe proteinat rregullatore qė ndryshe do tė thotė humbje e infektivitetit viral.
 

 Me shumė pėr VIF

VPR

VPR influencon nė patogjenezėn e VIH dhe ėshtė thelbėsore pėr infeksionin e makrofagėve, dhe qė mė e pakta pėr ta zgjeruar dhe tek qelizat e tjera. Ajo gjithashtu aktivizon traskriptimin e filluar tek LTR e VIH. Ajo shkakton ndėrprerjen e ndarjes sė qelizės  nė stadin G2 tė ciklit qelizor tė qelizės sė infektuar. Ajo vepron si njė proteinė  cytoplazmė-bėrthamė (pėr pre-integrimin kompleks nėpėrmjet poreve bėrthamore). VPR ėshėt gjetur nė serumin e pacientėve tė  infektuar me VIH.
 

Me shumė pėr VPR

 

WEB RESOURCES

Njerzit kanė  gene anti- VIH

 
 

 

 


 

PJESE TE TJERA TE VIH

PJESA  I VIRUSI I PAMJAFTUESHMĖRISĖ  IMUNE TEK NJERZIT DHE SIDA

PJESA II VIH DHE SIDA; SĖMUNDJA

PJESA III KURSI I SĖMUNDJES

PJESA  IV PĖRPARIMI DHE BASHKĖ-FAKTORĖT

PJESA  V STATISTIKAT

PJESA VI  NĖNTIPET DHE BASHKĖ-RECEPTORĖT

PJESA VII  KOMPONENTĖT DHE CIKLI JETĖSOR I VIH

PJESA VIII  LATENCA E VIH

PJESA  IX GJENOMA E VIH

PJESA  X  HUMBJA E QELIZAVE CD4

PJESA XI  INFEKTIMI I QELIZAVE TĖ TJERA NGA VIH DHE POPULLACIONI I POLYMORFIZMIT

APENDIX I  VAKSINA ANTI-VIH

APENDIX II  SHKAKTON VIH- SIDA?

APENDIX III  KEMIOTERAPIA ANTI-VIH
 

 

Kthehu nė seksionin e virologji tė Microbiology and Immunology On-line

 

Kjo faqe ėshtė  copyright 2008   The Board of Trustees of the University of South Carolina
faqja sė fundi e ndėrruar nė  Tuesday, May 05, 2009
faqja mbahet nga 
Richard Hunt

Problemet eventuale, Ju lutemi t’i raportoni te 
rhunt@uscmed.sc.edu