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IMUNOLOGIA – CAPÍTULO TREZE

CITOCINAS E IMUNORREGULAÇÃO


Dr Gene Mayer

Tradução: PhD. Myres Hopkins

EM INGLÊS
 
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DR MYRES HOPKINS
ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL
  

 Editado e ilustrado por
Dr Richard Hunt

LEITURA SUGERIDA
Male et al. Immunology
7th edição Cap.. 6 e 11

OBJETIVOS

Ressaltar as principais citocinas que são mediadoras da: (i) imunidade natural, (ii) imunidade adaptativa e (iii) hematopoiese.

Discutir a regulação das respostas imune


PALAVRAS CHAVE

Monocinas, Linfocinas, Interleucinas, Quimiocinas, Redundância, TNF-α, IL-1, IL-10, IL-12, Interferons, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, TGF-β, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, Tregss
 

 

Figura 1 Receptores para várias citocinas mostrando subunidades comuns

I. visão geral

Citocinas são um grupo diversificado de proteínas não humorais que agem como mediadoras entre células. Elas foram inicialmente identificadas como produtos das células imunes que agem como mediadoras e reguladores dos processos imunes mas agora se sabe que muitas citocinas são produzidas por células que não são do sistema imune e que têm efeito no sistema não-imune também. Citocinas estão sendo usadas clinicamente como modificadores de resposta biológica para o tratamento de várias doenças. O termo citocina é um termo geral usado para descrever um grande grupo de proteínas mas há outros termos que são comumente usados para descrever tipos particulares de citocinas. Estes incluem:

  • Monocinas, citocinas produzidas pelas células mononucleares fagocíticas

  • Linfocinas, citocinas produzidas por linfócitos ativados, especialmente células Th

  • Interleucinas, citocinas que agem como mediadores entre leucócitos


Citocinas não são tipicamente armazenadas como proteínas pré-formadas. Ao invés disso a sua síntese é iniciada por transcrição gênica e seus RNAm têm vida curta. Eles são produzidos à medida que é são necessitados para as respostas imunes. Muitas citocinas individuais são produzidas por muitos tipos de células e agem em muitos tipos celulares (isto é, elas são pleiotrópicas) e em muitos casos citocinas têm ações similares (isto é, elas são redundantes). A redundância é devida à natureza dos receptores de citocina. Receptores para citocinas são heterodímeros (às vezes heterotrímeros) que podem ser agrupados em famílias em que uma subunidade é comum a todos os membros de uma dada família. Alguns exemplos são mostrados na Figura 1. Uma vez que a subunidade comum a todos os membros da família funciona na ligação da citocina e na transdução de sinal, um receptor para uma citocina pode responder a outra citocina da mesma família. Assim, um indivíduo que não tem IL-2, por exemplo, não é severamente afetado porque outras citocinas (IL-15, IL-7, IL-9, etc.) assumem a sua função. Similarmente, uma mutação em uma subunidade de receptor de citocina que não seja a comum tem muito pouco efeito. Por exemplo, uma mutação no gene para a subunidade gama da IL-2R causa imunodeficiência combinada severa ligada ao X (XSCID) caracterizada por defeitos celulares de células T e B completos ou quase completos.

Uma citocina frequentemente influencia a síntese de outras citocinas. Elas podem produzir cascatas, ou aumentam ou suprimem a produção de outras citocinas. Além disso, elas podem frequentemente influenciar a ação de outras citocinas. Os efeitos podem ser:

  • Antagonistico

  • Aditivo

  • Sinergístico

Citocinas se ligam a receptores específicos em células-alvo com grande afinidade e as células que respondem a citocinas são: 1) a mesma célula que secretou a citocina (autocrina); 2) uma célula próxima (parácrina) ou 3) uma célula distante atingida por meio da circulação (endócrina). Respostas celulares a citocinas são geralmente lentas (horas) porque elas requerem síntese de novo RNAm e de proteínas
 

 Figura 2
Ações imunorregulatórias do interferon gama no sistema imune. Observe as atividades antiproliferativa e antiviral são mais fracas do que as do IFN alfa e IFN beta. IFN gama é a mais potente dos três na ativação de macrófago e na indução da expressão de MHC classe II
 

II. CATEGORIAS DE CITOCINAS

Citocinas podem ser agrupadas em diferentes categorias baseadas nas suas funções ou suas origens mas é importante lembrar que devido ao fato de elas poderem ser produzidas por muitos tipos diferentes de células e agirem em muitos tipos diferentes de células, qualquer tentativa de categorizá-las será sujeita a limitações.

A. Mediadores da imunidade natural
Citocinas que têm papel importante no sistema imune inato incluem: TNF-α, IL-1, IL-10, IL-12, interferons tipo I (IFN-α e IFN-β), IFN-γ, e quimiocinas.

1. TNF-α
Fator de necrose tumoral alfa é produzido por macrófagos ativados em resposta a micróbios, especialmente ao lipopolissacarídeo (LPS) de bactéria Gram negativa. É um mediador importante em inflamação aguda. Ele media o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para os locais da infecção através da estimulação das células endoteliais que produzem moléculas de adesão e pela produção de quimiocinas que são citocinas quimiotácticas. TNF- α também age no hipotálamo para produzir febre e promove a produção de proteínas de fase aguda.

2. IL-1
Interleucina 1 é uma outra citocina inflamatória produzida pelos macrófagos ativados. Seu efeito é similar ao do TNF-α e também ajuda a ativar células T.

3. IL-10
Interleucina 10 é produzida pelos macrófagos ativados e células Th2. É predominantemente uma citocina inibidora. Ela inibe a produção do IFN-γ pelas células Th1, que muda as respostas imunes para um tipo Th2. Ela também inibe a produção de citocina por macrófagos ativados e a expressão de moléculas de MHC classe II e moléculas co-estimulatórias em macrófagos, resultando no bloqueio das respostas imunes.

4. IL-12
Interleucina 12 é produzida pelos macrófagos ativados e células dendríticas. Ela estimula a produção de IFN-γ e induz a diferenciação de células Th para se tornarem células Th1. Além disso, ela aumenta as funções citolíticas de Tc em células NK.

5. Interferons tipo I
Interferons tipo I (IFN-α e IFN-β) são produzidos por muitos tipos de células e eles funcionam inibindo a replicação viral nas células. Eles também aumentam a expressão de moléculas de MHC classe I em células tornando-as mais susceptíveis à morte pelas CTLs. Interferons tipo I também ativam células NK.

6. INF-γ
Interferon gama é uma citocina importante produzida primariamente pelas células Th1, embora ela possa também ser produzida pelas células Tc e NK em uma extensão menor. Ela tem numerosas funções tanto no sistema imune inato como no adaptativo como mostrado na Figura 2.

7. Quimiocinas
Quimiocinas são citocinas quimiotácticas produzidas por muitos tipos de leucócitos e outros tipos celulares. Elas representam uma grande família de moléculas que funcionam no recrutamento de leucócitos para os locais da infecção e participam no tráfico de linfócitos

 

Figura 3
Ações imunorregulatórias da interleucina-2

 Figura 4
Proliferação de célula T e citocinas. Quando células T estão em repouso elas não fazem citocinas tais como as interleucinas 2, 4 ou 7. Nem expressam grandes quantidades de seus receptores. Não há receptores para IL-2. A ativação de células T leva à formação de receptores de IL-2 de alta afinidade e à indução da síntese e secreção de IL-2 e IL-4. Estes se ligam aos seus receptores e as células proliferam. Quando a estimulação por interleucinas diminui (ex. Quanto a estimulação do antígeno diminui), os receptores diminuem e a fase proliferativa está terminada. Obs.: estimulação pelas citocinas pode ser parácrina e autócrina.

B. Mediadores da imunidade adaptativa
Citocinas que têm uma participação importante no sistema imune adptativo incluem: IL-2, IL-4, IL-5, TGF-β, IL-10 e IFN-γ.

1. IL-2
Interleucina 2 é produzida pelas células Th, embora ela possa também ser produzida pelas células Tc em menor extensão. Ela é o mais importante fator de crescimento para as células T. Ela promove o crescimento de células B e pode ativar células NK e monócitos como mostrado na Figura 3. IL-2 age em células T de forma autócrina. A ativação de células T resulta na expressão de IL-2R e na produção de IL-2. A IL-2 se liga à IL-R e promove a divisão celular. Quando as células T não estão mais sendo estimuladas pelo antígeno, a IL-2R irá eventualmente decair e a fase proliferativa termina. Figura 4.

2. IL-4
Interleucina 4 é produzida pelos macrófagos e células Th2. Ela estimula o desenvolvimento de células Th2 a partir de células Th virgens e promove o crescimento de células Th2 diferenciadas resultando na produção de uma resposta humoral. Ela também estimula a mudança de classe de Ig para o isotipo IgE.

3. IL-5
Interleucina 5 é produzida pelas células Th2 e funciona na promoção do crescimento e diferenciação de células B e eosinófilos. Ela também ativa eosinófilos maduros.

4. TGF-β
Fator de transformação de crescimento beta é produzido pelas células T e muitos outros tipos celulares. Ela é primariamente uma citocina inibidora. Ela inibe a proliferação de células T e a ativação de macrófagos. Ela também age nos PMNs e nas células endoteliais bloqueando os efeitos de citocinas pró-inflamatórias.

C. Estimuladores da hematopoiese
Algumas citocinas estimulam a diferenciação de células hematopoiéticas. Elas incluem GM-CSF que promove a diferenciação de progenitores de medula óssea, M-CSF, que promove crescimento e diferenciação de progenitores em monócitos e macrófagos e G-CSF, que promove produção de PMNs
 

  Figura 5a
Rede da citocina. Comunicação entre linfócitos e macrófagos e o hipotálamo, suprarrenais e o fígado

III. REDE DE CITOCINAS

Embora tenhamos focalizado a produção e ação de citocinas nas células do sistema imune, é importante lembrar que muitas delas têm efeitos em outras células e sistemas de órgãos. Um diagrama esquemático mostrando algumas das interações na rede de citocinas é apresentada na Figura 5a, b e c.

 
 

   Figura 5b
Rede da citocina. Comunicação entre linfócitos e macrófagos e outras células e tecidos

Figura 5c
Rede de citosina. Comunicação entre linfócitos e macrófagos e outros componentes do sistema imune

 

 

 

 

 

Figura 6
Regulação por anticorpo. Anticorpo solúvel compete com Ig de superfície pela ligação ao antígeno (esquerda) ou anticorpos solúveis se ligam ao receptor de Fc produzindo um sinal inibidor (direita)

 

IV. IMUNORREGULAÇÃO

A magnitude de uma resposta imune é determinada pelo equilíbrio entre ativação por antígeno de linfócitos e influências regulatórias negativas que impedem ou silenciam a resposta. Mecanismos regulatórios podem agir no reconhecimento, ativação ou fases efetoras de uma resposta imune. Exemplos de regulação que já foram discutidos incluem:

  • Reconhecimento de antígeno na ausência de co-estimulação resultando em anergia
  • Recognhecimento de antígeno com acoplamento de B7 em CTLA-4 resultando em regulação negativa da ativação de célula T
  • Citocinas com atividades estimulatórias ou inibitórias nas células imunes
  • Interações idiotipo/anti-idiotipo levando à estimulação ou inibição de respostas imunes.


Além destas há outras formas pelas quais as respostas imunes podem ser reguladas.

A. Regulação pelo anticorpo (Figura 6)
Anticorpos solúveis podem competir com os receptores de antígeno nas células B e bloquear ou impedir a ativação da célula B. Além disso complexos antígeno-anticorpo podem se ligar aos receptores Fc nas células B, enviando um sinal inibidor às células B.


B. Regulação por células T regulatórias (Tregs)
Células T regulatórias (Tregs) são uma população de células recentemente descrita que regulam respostas imunes. Elas não impedem a ativação inicial de célula T; ao contrário, elas inibem uma resposta contínua e impedem respostas crônicas e potencialmente danosas. Elas não têm características de células Th1 ou Th2 mas elas podem suprimimir as respostas de Th1 e Th2.

1. Tregs de ocorrência natural – O timo gera células CD4+/CD25+/Foxp3+ que funcionam como Tregs. Essas Tregs suprimem respostas imunes de uma forma dependente de contato celular mas o mecanismo de supressão ainda não está determinado.

2. Tregs induzidas – Na periferia algumas células T são induzidas para se tornarem Tregs por antígeno e IL-10 ou TGF-β. Tregs induzidas por IL-10 são CD4+/CD25+/Foxp3- e são referidas como células Tr1. Essas células suprimem as respostas imunes pela secreção de IL10. Tregs induzidas por TGF-β são CD4+/CD25+/Foxp3+ e são referidas como Tregs induzidas. Essas células suprimem pela secreção de TGF-β.
3. Tregs CD8+ – Algumas células CD8+ podem também ser induzidas pelo antígenos e IL-10 para se tornarem uma célula Treg. Essas células são CD8+/Foxp3+ e elas suprimem por um mecanismo dependente de contato celular ou por secreção de citocinas. Essas células têm sido demonstradas in vitro e hoje em dia se sabe que elas existem in vivo.

 

   

Tabela 1 - CARACTERÍSTICAS DAS CITOCINAS

Citocina
 

Célula que origina
 

Alvo celular
 

Efeitos primários
 

IL-1

Monócitos
Macrófagos
Fibroblastos
Células epiteliais
Células endoteliais
Astrócitos
 

Células T; células B
Células endoteliais
Hipotálamo
Fígado
 

Molécula co-estimulatória
Ativação (inflamação)
Febre
Reactantes de fase aguda
 

IL-2

Células T; Células NK

 

Células T
Células B
Monócitos
 

Crescimento
Crescimento
Ativação
 

IL-3

Células T
 

Progenitores de medula óssea
 

Crescimento e diferenciação
 

IL-4

Células T

Células T virgens
Células T
Células B
 

Diferenciação em uma célulaTH 2
Crescimento
Ativação e crescimento; Mudança de classe isotípica para IgE
 

IL-5

Células T

Células B
Eosinófilos
 

Crescimento e ativação
 

IL-6

Células T; Macrófagos Fibroblastos
 

Células T; Células Células B maduras
Fígado
 

Molécula co-estimulatória
Crescimento (em humanos)
Reactantes de fase aguda
 

Família IL-8

Macrófagos; Células epiteliais; Plaquetas
 

Neutrófilos
 

Ativação e quimiotaxia
 

IL-10

Células T (TH2)
 

Macrófagos
Células T
 

Inibe atividade de APC
Inibe produção de citocina
 

IL-12

Macrófagos; Células NK
 

Células T virgens
 

Diferentiação em célula TH 1
 

IFN-gamma

Células T; Células NK
 

Monócitos
Células endoteliais
Muitas células de tecidos – especialmente macrófagos
 

Ativação
Ativação
Aumento de MHC classe I e II
 

TGF-beta

Células T; Macrófagos
 

Células T
Macrófagos
 

Inibe activation e crescimento
Inibe activação
 

GM-CSF

Células T; Macrófagos; Células endoteliais, Fibroblastos
 

Progenitores de medula óssea
 

Crescimento e diferenciação
 

TNF-alpha

Macrófagos; Células T
 

Semelhante a IL-1
 

Semelhante a IL-1

IL = interleucina GM-CSF = fator estimulador de colônia de granulocito-macrófago
IFN = interferon TNF = fator de necrose tumoral
TGF = fator de transformação de crescimento
 

 

 

  

 

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