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IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DEZESSETE  

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE  

Dr Abdul Ghaffar

Tradução PhD Myres Hopkins

EM INGLÊS

ALBANIAN

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LEITURA:
Male et al. Immunology
7ª edição, capítulo 23-26

OBJETIVOS
Compreender a classificação de reações de hipersensibilidade
Saber sobre as doenças associadas com as reações de hipersensibilidade
Compreender os mecanismos de danos em reações de hipersensibilidade
 Conhecer os métodos para diagnóstico de condições devidas a hipersensibilidade
Saber os modos de tratar doenças devidas a hipersensibilidade e suas razões

 

 

Figura 1 Indução e mecanismos efetores em hipersensibilidade tipo 1

Hipersensibilidade se refere às reações excessivas, indesejáveis (danosas, desconfortáveis e às vezes fatais) produzidas pelo sistema imune normal. Reações de hipersensibilidade requerem um estado pré-sensibilizado (imune) do hospedeiro. Reações de hipersensibilidade podem ser divididas em quatro tipos: tipo I, tipo II, tipo III e tipo IV, baseados nos mecanismos envolvidos e tempo levado para a reação. Frequentemente, uma condição clínica particular (doença) pode envolver mais de um tipo de reação.

Hipersensibilidade tipo I

Hipersensibilidade tipo I é também conhecida como imediata ou hipersensibilidade anafilática. A reação pode envolver pele (urticária e eczema), olhos (conjuntivite), nasofaringe (rinorréia, rinite), tecidos broncopulmonares (asma) e trato gastrointestinal (gastroenterite). A reação pode causar uma variedade de sintomas desde inconveniências mínimas até a morte. A reação normalmente leva 15 - 30 minutos para o período de exposição ao antígeno, embora às vezes possa ter início mais demorado (10 - 12 horas).

Hipersensibilidade imediata é mediada por IgE. O componente primário celular nessa hipersensibilidade é o mastócido ou basófilo. A reação é amplificada e/ou modificada pelos plaquetas, neutrófilos e eosinófilos. Uma biópsia do local da reação demonstra principalmente mastócitos e eosinófilos.

O mecanismo da reação envolve produção preferencial de IgE, em resposta a certos antígenos (alergenos). IgE tem muito elevada afinidade por seu receptor em mastócitos e basófilos. Uma exposição subsequente ao mesmo alergeno faz reação cruzada com IgE ligado a células e dispara a liberação de várias substâncias farmacologicamente ativas (figura 1). Ligação cruzada do receptor Fc de IgE é importante para a estimulação de mastócitos. A degranulação de mastócitos é precedida pelo aumento do influxo de Ca++, que é um processo crucial; ionóforos que aumentam Ca++ citoplasmático também promovem degranulação, enquanto agentes que depletam Ca++ citoplasmático suprimem degranulação.

Os agentes liberados dos mastócitos e seus efeitos estão listados na Tabela 1. Mastócitos podem ser iniciados por outros estímulos tais como exercício, stress emocional, agentes químicos (ex. meio de revelação fotográfica, ionóforos de cálcio, codeína, etc.), anafilotoxinass (ex. C4a, C3a, C5a, etc.). Essas reações, mediadas por agentes sem interação IgE-alergeno, não são reações de hipersensibilidade embora elas produzam os mesmos sintomas.
 

 

 

 

Tabela 1. Mediadores Farmacológicos da Hipersensibilidade Imediata 

MEDIADOR

Mediadores preformados em grânulos

histamina

broncoconstrição, secreção de muco, vasodilatação, permeabilidade vascular

triptase

proteólise

Cininogenase

Cininas e vasodilatação, permeabilidade vascular, edema

ECF-A
(tetrapeptídios)

atrai eosinófilos e neutrófilos

Mediadores recém formados

leukotrieno B4

atraente de basófilos

leukotrieno C4, D4

mesmo que histamina mas 1000x mais potente

prostaglandinas D2

edema e dor

PAF

agregação plaquetária e liberação de heparina: microtrombos

 

A reação é amplificada por PAF (fator ativador de plaquetas) que causa agregação plaquetária e liberação de histamina, heparina e aminas vasoativas. Fator quimiotáctico eosinofílico de anafilaxia (ECF-A) e fatores quimiotácticos de neutrófilos atraem eosinófilos e neutrófilos, respectivamente, que liberam várias enzimas hidrolíticas que provocam necrose. Eosinófilos podem também controlar a reação local pela liberação de arilsulfatase, histaminase, fosfolipase-D e prostaglandina-E, embora este papel dos eosinófilos seja questionado.
 

 

Nucleotídios cíclicos parecem ter papel significante na modulação da reação de hipersensibilidade imediata, embora sua função exata ainda não seja compreendida. Substâncias que alteram os níveis de AMPc e GMPc alteram significantemente os sintomas alérgicos. Assim, substâncias que aumentam AMPc intracelular parecem aliviar os sintomas alérgicos, particularmente os bronco-pulmonares, e são usados terapeuticamente (Tabela 2). Contrariamente, agentes que diminuem AMPc ou estimulam GMPc agravam essas condições alérgicas.

 

Tabela 2  -   Relação entre sintomas alérgicos e nucleotídios cíclicos

Diminuição de AMP-cíclico

Elevação de AMP-cíclico

estimulação de receptor α-adrenérgico
(norepinefrina, fenil-epinefrina)

ou

bloqueio de receptor β-adrenérgico
(propanolol)
estimulation de receptor β-adrenérgico
(epinefrina, isoproterenol)

bloqueio de receptor α-adrenérgico
(fenoxibenzamina)

inibição de fosfodiesterase
(teofilina)

ligação de histamina-2 ou PGE a seus receptores

elevação de GMP-cíclico

estimulation de receptor γ-colinérgico
(acetilcolina, carbacol)

AGRAVAMENTO DOS SINTOMAS

MELHORA DOS SINTOMAS

 

Testes diagnósticos para hipersensibilidade imediata includem testes de pele (perfuração e intradérmico) (fig. 1A), medida de anticorpos IgE totais e anticorpos IgE específicos contra os suspeitos alergenos. Anticorpos IgE totais e anticorpos IgE específicos são medidos por uma modificação do ensaio imunoenzimático (ELISA). Níveis aumentados de IgE são indicativos de uma condição atópica, embora IgE deva estar aumentado em algumas doenças não atópicas (ex., mielomas, infecções helmínticas, etc.).

Ao que parece há uma predisponsição genética a doenças atópicas e há evidências de associação a HLA (A2).

Tratamento sintomático é conseguido com anti-histamínicos que bloqueiam receptores de histamina. Cromolina sódica inibe a degranulação de mastócitos, provavelmente pela inibição do influxo de Ca++. O início tardio de sintomas alérgicos, particularmente bronco constrição que é mediada por leucotrienos, são tratados com bloqueadores de receptores de leucotrieno (Singulair, Accolate) ou inibidores de cicloxigenase (Zileuton). Alívio sintomático, embora de curta duração, da broncoconstrição é oferecido por broncodilatadores (inaladores) tais como derivados de isoproterenol (Terbutalina, Albuterol). Teofilina eleva AMPc pela inibição da AMPc-fosfodiesterase e inibe a liberação intracelular de Ca++ é também usada para aliviar sintomas broncopulmonares.

O uso de anticorpos IgG contra as porções Fc de IgE que se ligam a mastócitos tem sido aprovado no tratamento de certas alergias, visto que bloqueia a sensibilização de mastócitos.
Hiposensibilização (imunoterapia ou dessensibilização) é outra modalidade de tratamento que é bem sucedida em algumas alergias, particularmente a venenos de insetos e, até certo ponto, pólens. O mecanismo não é claro, mas existe uma correlação entre o aparecimento de anticorpos (bloqueadores) de IgG e o alívio de sintomas. Células T supressoras que inibem especificamente anticorpos IgE também participam.

skintest.jpg (467598 bytes) Figura 1A visão em close de teste intradérmico com múltiplas respostas alergênicas positivas Arquivo de imagem da © Bristol Biomedical. Usado com permissão

  Figura 2. Mecanismo de citotosicidade tipo II

goodpasture.jpg (429313 bytes)  Figura 3A   Coloração imunofluorescente de imunoglobulina G (IgG) mostrando padrão linear na síndrome de Goodpasture Arquivo de imagem da © Bristol Biomedical. Usado com permissão

pemph.jpg (442197 bytes) Figura 3B Imunofluorescência para penfigo vugar Arquivo de imagem da © Bristol Biomedical. Usado com permissão

Hipersensibilidade tipo II

Hipersinsibilidade tipo II também é conhecida como hipersensibilidade citotóxica e pode afetar uma variedade de órgãos e tecidos. Os antígenos são normalmente endógenos, embora agentes químicos exógenos (haptenos) que podem se ligar a membranas celulares podem também levar a hipersensibilidade tipo II. Anemia hemolítica induzida por drogas, granulocitopenia e trombocitopenia são exemplos. O tempo de reação é minutos a horas. A hipersensibilidade tipo II é primariamente mediada por anticorpos das classes IgM ou IgG e complemento (Figura 2). Fagócitos e células K também participam (ADCC).

A lesão contém anticorpos, complemento e neutrófilos. Testes diagnósticos incluem detecção de anticorpos circulantes contra tecidos envolvidos e a presença de anticorpos e complemento na lesão (biópsia) por imunofluorescência. O padrão de coloração é normalmente suave e linear, tal como visto na nefrite de Goodpasture (membrana basal renal e pulmonar) (figura 3A) e pênfigo (proteína intercelular da pele, desmossomo) (figura 3B).

Tratamento envolve agentes anti-inflamatórios e imunosupressores.


Hipersensibilidade tipo III

Hipersensibilidade tipo III é também conhecida como hipersensibilidade imune complexa. A reação pode ser geral (ex. doença do soro) ou envolve órgãos individuais incluingo pele (ex. lupus eritematoso sistêmico, reação de Arthus), rins (ex. nefrite do lupus), pulmões (ex. aspergilose), vasos sanguíneos (ex. poliarterite), juntas (ex. artrite reumatóide) ou outros órgãos. Esta reação pode ser o mecanismo patogênico de doenças causadas por muitos microrganismos.

A reação deve levar 3 - 10 horas após exposição ao antígeno (como na reação de Arthus). É mediada por complexos imunes solúveis. São na maioria de classe IgG, embora IgM possa estar também envolvida. O antígeno pode ser exógeno (bacteriano crônico, viral ou infecções parasitárias), ou endógeno (autoimunidade não órgão-específica: ex. lupus eritematoso sistêmico, LES). O antígeno é solúvel e não ligado ao órgão envolvido. Componentes primários são complexos imunes solúveis e complementos (C3a, 4a e 5a). O dano é causado por plaquetas e neutrófilos (Figura 4). A lesão contém primariamente neutrófilos e depósitos de complexos imunes e complemento. Macrófagos infiltrantes em estágios avançados podem estar envolvidos no processo de recuperação.

A afinidade do anticorpo e tamanho dos complexos imunes são importantes na produção de doença e na determinação do tecido envolvido. O diagnóstico envolve exame de biópsias do tecido para depósitos de Ig e complemento por imunofluorescência. A coloração imunofluorescente na hipersensibilidade tipo III é granular (ao contrário da linear no tipo II como visto na síndrome de Goodpasture). A presença de complexos imunes no soro e diminuição do nível do complemento também são diagnostigadores. Turbidez mediada por polietileno-glicol (nefelometria), ligação de C1q e teste celular de Raji são utilizados para detectar complexos imunes. O tratamento inclui agentes anti-inflamatórios.
 

 



 
Figura 4. Mecanismo de dano em hipersensibilidade imune complexa

 

tub-mont.jpg (80922 bytes) Figura 5 
Teste intradérmico Mantoux para tuberculose

Hipersensibilidade tipo IV

Hipersensibilidade tipo IV é também conhecida como mediada por células ou hipersensibilidade tardia. O exemplo clássico dessa hipersensibilidade é a reação (Mantoux) tuberculínica (figura 5) que atinge um pico em 48 horas após a injeção do antígeno (PPD ou antiga tuberculina). A lesão é caracterizada por calosidade e eritema.

 

Tabela 3  -   Reações de hipersensibilidade tardia

Tipo

Tempo da reação

Aparência clínica

Histologia

Antígeno e local

contato

48-72 hr

eczema

linfócitos, seguido por macrófagos; edema de epiderme

epiderme (agentes químicos orgânicos, hera venenosa, metais pesados, etc.)

tuberculina

48-72 hr

calosidade local

linfócitos, monócitos, macrófagos

intraderme (tuberculina, lepromina, etc.)

granuloma

21-28 days

endurecimento

macrófagos, células epitelióides e células gigantes, fibrose

antígeno persistente ou presença de corpo estranho (tuberculose, lepra, etc.)

 

A hipersensibilidade tipo IV está envolvida na patogênese de muitas doenças autoimunes e infecciosas (tuberculose, lepra, blastomicose, histoplasmose, toxoplasmose, leishmaniose, etc.) e granulomas devido a infecções e antígenos estranhos. Uma outra forma de hipersensibilidade tardia é a dermatite de contato (hera venenosa (figura 6), agentes químicos, metais pesados, etc.) nos quais as lesões são mais papulares. Hipersensibilidade tipo IV pode ser classificada em três categorias dependendo do tempo de início e apresentação clínica e histológica (Tabela 3).
 

p-ivy.jpg (110139 bytes) Figura 6 Hera venenosa CDC

Os mecanismos de dano na hipersensibilidade tardia incluem linfócitos T e monócitos e/ou macrófagos. Células T citotóxicas causam danos diretos enquanto que células auxiliates T (TH1) secretam citocinas que ativam células T citotóxicas e recrutam e ativam monócitos e macrófagos, que causam a maioria das lesões (figura 4). As lesões da hipersensibilidade tardia contém principalmente monócitos e algumas células T.

Linfocinas importantes envolvidas na reação da hipersensitividade tardia incluem fator quimiotáctico dos monócitos, interleucina-2, interferon-gama, TNF alpha/beta, etc.

Testes diagnósticos in vivo incluem reação cutânea tardia (ex. teste Mantoux (figura 5) e teste local (para dermatite de contato). Testes in vitro para hipersensibilidade tardia incluem resposta mitogênica, linfo-citotoxicidade e produção de IL-2.
Corticosteróides e outros agentes imunossupressores são usados no tratamento.
 

 

Tabela 4  -  Comparação de Diferentes Tipos de hipersensibilidade

características

tipo-I
(anafilático)

tipo-II
(citotóxico)

tipo-III
(complexo imune)

tipo-IV
(tipo tardio)

anticorpo

IgE

IgG, IgM

IgG, IgM

Nenhum

antígeno

exógeno

superfície celular

solúvel

tecidos & órgãos

tempo de resposta

15-30 minutos

minutos-horas

3-8 horas

48-72 horas

aparência

inflamação

lise e necrose

eritema e edema, necrose

eritema e calosidade

histologia

basófilos e eosinófilos

anticorpo e complemento

complemento e neutrófilos

monócitos e linfócitos

transferrido com

anticorpos

anticorpos

anticorpos

células T

exemplos

asma alérgica, febre do feno

eritroblastose fetal, nefrite de Goodpasture

LES, doença pulmonar do fazendeiro

teste de tuberculina, hera venenosa, granuloma

 

 

Você aprendeu sobre:

Distinções entre diferentes tipos de hipersensibilidade.

Mecanismos de danos mediados pelo sistema imune.

Exemplos de tipos diferentes de hipersensibilidade e combinações entre eles.

Testes diagnósticos para doenças de hipersensibilidade e tratamentos.
 

 

  

 

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