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IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DEZENOVE 

IMUNODEFICIÊNCIA 

Dr Abdul Ghaffar

Tradução PhD Myres Hopkins
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EM INGLÊS
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OBJETIVOS

Conhecer as imunodeficiências primárias e secundárias

Conhecer imunodeficiências em SIDA e outras condições

Conhecer as principais imunodeficiências primárias e suas características

Compreender a relação entre o local da lesão e a imunodeficiência resultante

Conhecer os testes diagnósticos para as diferentes imunodeficiências

IMUNODEFICIÊNCIA

Imunodeficiência é a falha do sistema imune em proteger contra doença ou malignidade. Imunodeficiência primária é causada por defeitos no desenvolvimento ou genéticos no sistema imune. Esses defeitos estão presentes no nascimento mas devem aparecer mais tarde na vida. Imunodeficiência secundária ou adquirida é a perda da função do sistema imune como resultado da exposição a agentes de doenças, fatores ambientais, imunosupressão ou envelhecimento. 

 

IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS (ADQUIRIDAS) 

Imunodeficiências associadas com infecções
Infecções bacterianas, virais, por protozoários, helmínticas
  e por fungos podem levar a deficiências de células B, T, PMN e macrófagos. A mais importante entre elas é a síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA). Imunodeficiências secundãrias são também encontradas em malignidades.

Anormalidade imunológicas na SIDA
Todas as imunodeficiências adquiridas estão compreendidas através do entendimento da SIDA, que é causada pelo
Virus da Imunodeficiência Humana (HIV)-1. Este virus foi primeiro descoberto em 1981 e os pacientes exibiram infecções por fungos com organismos oportunísticos tais como Pneumocystis carinii e em outros casos, com um tumor de pele chamado sarcoma de Kaposi. Existem dois tipos principais de HIV: HIV-1 e 2, sendo o primeiro a linhagem frequentemente encontrada na América do Norte. HIV é disseminado através das relações sexuais, sangue infectado e fluidos corporais, assim como através da mãe para o filho. HIV, que foi descoberto em 1983, é um retrovirus de RNA que é transcrito para DNA pela transcritase reversa (RT) após a sua entrada na célula. O DNA é integrado no genoma da célula como um provirus que é replicado junto com a célula. HIV-1 não replica na maioria das outras células animais mas infecta chimpanzés, embora não induza SIDA neles. Ratos portadores da síndrome da Imunodeficiência Combinada Severa (IDCS) reconstituidos com linfócitos humanos podem ser infectados pelo HIV-1. O virion HIV-1 consiste em uma capa viral constituida de uma camada externa lipídica bilaminar da célula hospedeira na qual estão incorporadas glicoproteínas compostas da gp41 transmembrana junto com a gp120 associada. A gp120 se liga ao CD4 expressado nas células do hospedeiro. No interior da cobertura viral está o core viral ou nucleocapsídio, consistindo de uma camada de matriz protêica composta de p17 e um capsídio interior feito de p24. O genoma viral consiste de duas moléculas de RNA fita simples associadas com duas moléculas de RT assim como outras enzimas incluindo uma protease e uma integrase.

Ciclo de replicação e alvos da terapia
O virus se liga à molécula de CD4 nas células Th, monócitos e células dendríticas através de gp120 do HIV. Para a infecção do HIV é necessário um co-receptor. O co-receptor é um receptor de quimiocina como CXCR4 ou CCR5. CCR5, expressado predominantemente nos macrófagos, e CXCR4 nas células T CD4+ servem como co-receptores para a infecção pelo HIV. Após a fusão do envoltório do HIV com a membrana do hospedeiro, o nucleo capsídio entra na célula. O RT sintetiza o DNA viral que é transportado ao núcleo onde se integra com o DNA da célula na forma de um provirus. O provirus pode permanecer latente até que a seja seja ativada, quando o provirus também realiza a transcrição. Virions, consistindo do RNA viral transcrito e proteínas são produzidos. Dessa forma, agentes terapêuticos têm sido desenvolvidos contra a entrada viral e fusão, assim como também servem como inibidores de RT, protease e integrase.
Terapia com alta atividade anti-retroviral é um coquetel de 3 ou mais desses agentes.

Alterações Imunológicas
O virus se replica rapidamente e dentro de duas semanas o paciente desenvolve febre. O carga viral no sangue aumenta significantemente a atinge um pico em dois meses, após o que ocorre um repentino declínio devido ao fato de o virus latente ser encontrado em centros germinativos dos nódulos linfáticos.  CTL se desenvolve muito precocemente enquanto que anticorpos podem ser detectados em 3-8 semanas. A morte de CTL de células Th em 4-8 semanas leva a um decréscimo em células T CD4+ . Quando a contagem de célula T CD4+ decresce para menos de 200 por mm cúbico a SIDA se desenvolve com força total.

Imunoterapia
Existem algumas barreiras contra o desenvolvimento de uma vacina anti-HIV eficiente.

  • Vacinas atenuadas podem induzir a doença

  •  Células T CD4+ podem ser destruídas pela vacina

  •  Variação antigênica do HIV

  •  Baixa imunogenicidade do virus pela regulação negativa de moléculas de MHC

  •  Falta de modelos animais

  • Falta de testes in vitro

Os seguintes reagentes têm sido considerados no desenvolvimento de vacinas

  • Imunização com mutantes portadores de deleções para reduzir a patogenicidade

  • Vacinação com proteínas recombinantes

  • Genes codificando proteínas introduzidos em virus vetores podem ser usados para vacinação

  • Quimiocinas que competem pelos co-receptores

  •  IL-2 para intensificar células Th.

Para ler mais sobre HIV e SIDA clique aqui

 

Imunodeficiências associadas com o envelhecimento
Estas incluem um decréscimo progressivo no córtex tímico, hipo-celularidade e redução no tamanho do timo, um decréscimo nas funções celulares e portanto um aumento na auto-reatividade, uma diminuição nas funções das células CD4. Contrariamente as funções das células B podem estar um pouco elevadas.

Imunodeficiências associadas com malignidades e outras doenças
Deficiências de células B têm sido notadas no
mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfocítica crônica e em linfomas bem diferenciados. Doença de Hodgkin tumores sólidos avançados são associados com células T com funções bloqueadas. A maioria dos agentes quimioterapêuticos que são usados no tratamento de malignidades são também imunossupressores.

Outras condições nas quais imunodeficiências secundárias ocorrem são anemia por células ciclêmicas, diabetes melitus, malnutrição calórica de proteínas, queimaduras, cirrose alcoólica, artrite reumatóide, disfunção renal, etc.

 

 

 

 

WEB RESOURCES

When the Body's Defenses are Missing--Primary Immunodeficiency 
Booklet from National Inst of Child Health and Human Development

 
 

 

WEB RESOURCES

The 10 Warning Signs of Primary
Immunodeficiency Diseases
(NIAID)

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 

Imunodeficiências primárias são defeitos herdados do sistema imune (figura 1). Esses defeitos podem ser nos mecanismos específicos ou não específicos imunes. Eles se classificam com base no local da lesão nas vias do desenvolvimento ou de diferenciação do sistema imune.

Indivíduos com imunodeficiências são susceptíveis a uma variedade de infecções e o tipo de infecção depende da natureza da imunodeficiência (Tabela 1).

Tabela 1. Infecções características das imunodeficiências primárias

componente

patógeno primário

local primário

exemplo clínico

células T

Intracelular, bactéria virus, protozoários, fungos

nãp específico

IDCS, DiGeorge

células B

Pneumococos, streptococos, hemofilus

pulmão, pele e CNS

IgG, deficiência de IgM

IgG, Deficiência de IgM

Bactérias entéricas e virus GI, nasal, ôlho Deficiência de IgA

fagócitos

Estafilococos, Klebsiela Pseudomonas

pulmão, pele, nódulo linfático regional

Doença granulomatosa crônica (DGC)

complemento

Neisseria, Hemofilus, pneumococos, estreptococos

CNS
pulmão
pele

C3, Fatores I e H, componentes tardios C

 

Figura 1
Defeitos de desenvolvimento em imunodeficiências primárias
 
 
 
 

SISTEMA IMUNE ESPECÍFICO

Existe uma variedade de imunodeficiências que resultam de defeitos na diferenciação de células tronco e envolvem células T, células B e/ou imunoglobulinas de diferentes classes e subclasses (Tabela 2).

Um defeito no início da hematopoiese que envolve células tronco resulta em disgenesia reticular que leva a defeitos imunes gerais e subsequente susceptibilidade a infecções. Esta condição é frequentemente fatal mas muito rara.

Imunodeficiência da linhagem linfóide
Se as células linfóides progenitoras são defeituosas, então as linhagens de células T e B são afetadas e resultam em imunodeficiência combinada severa (IDCS). Recém nascidos sofrem de infecções recorrentes especialmente por microrganismos oportunísticos (bacterianos, virais, micóticos e infecções por protozoários).

Em cerca de 50% dos pacientes de IDCS, a imunodeficiência é ligada ao X enquanto que na outra metade a deficiência é autossômica. Ambas se caracterizam por uma ausência de imunidade por células T e B e ausência ( ou número muito pequeno) de linfócitos circulantes T e B. Sombreamentos tímicos estão ausentes nos raios X.

A IDCS severa ligada ao X é devida a um defeito na cadeia gama da IL-2 que também é compartilhada com IL-4, -7, -11 e 15, todas elas envolvidas na proliferação e/ou diferenciação linfocítica. As IDCSs autossômicas aparecem primariamente a partir de defeitos em genes da adenosina desaminase (ADA) ou purina-nucleosídeo fosforilase (PNP) que levam ao acúmulo de dATP ou dGTP, respectivamente, e causam toxicidade em células linfóides tronco. Outros defeitos genéticos que levam a IDCS incluem os da RAG1, RAG2 e IL-7-alfa. Em suspeita de IDCS, o paciente não deve receber vacinas vivas, pois isso levará ao progresso da doença.

O diagnóstico é baseado na enumeração de células T e B e medida da imunoglobulina. Imunodeficiências combinadas severas podem ser tratadas com transplante de medula óssea (veja MHC e transplante). Recentemente, pacientes de IDCS com deficiência ADA têm sido tratados com vetor retroviral transfectado com o gene com razoável sucesso.

IDCS inclui algumas desordens

Pacientes com deficiência de células T e B não têm genes de ativação de recombinases (RAG1 e 2) que são responsáveis pelo receptor de célula T e rearranjos do gene de Ig. Esses pacientes são atímicos e são diagnosticados pelo exame do rearranjo do gene do receptor de célula T (TCR). Defeitos nas células B não são observados no recém nascido devido aos anticorpos passivos obtidos da mãe. Células NK são normais.

Em alguns pacientes de IDCS, células T podem estar presentes mas são funcionalmente defeituosas por causa da deficiência de sinalização mediada pela cadeia de CD3 que está associada com TCR.

A cadeia gama comum do receptor de interleucina-2 (IL-2Rγc) pode faltar em pacientes impedindo portanto a sinalização pela IL-2, 4, 7, 9 e 15. Esses pacientes são deficientes em células T e células NK.

Adenosina desaminase (ADA) é responsável pela conversão de adenosina a inosina. A deficiência de ADA leva ao acúmulo de adenosina que interfere na síntese de DNA. Os pacientes têm defeitos nas células T, B e células NK.

Tabela 2. Sumário das doenças de imunodeficiência (DI) de células T e células B

 

Doença

células T

células B
No

Imunoglobulinas

Herança

No.

Fx

IgM

IgG

IgA

Disgenesia reticular

A A A A A A u
CID (autossômica) A/L A/L A/L A/L A/L A/L a
IDCS (ligada ao X) A/L A/L A/L A/L A/L A/L x
Síndrome de DiGeorge A/L A/L N/V N/V N/V N/V a/x
Ataxia telangiectasia L L L N/V L/V L

a

Wiskott-Aldrich

?V L L/V L N H x
também IgE elevado
Hipogamaglobulinemia ligada ao X N N L L L L x
DI seletiva para IgA N N N N L/V L a/x
Hiper-IgM hipo-gama- globulinemia N N N H L L x
Hipo-gama- globulinemia transitória N N N N L L a?
Hipo-gama- globulinemia variável comum (juvenil-adulta) N N N N L L nenhuma
A: ausente; a: autossômica; H: elevada; L: baixa; N: normal; U; desconhecida; V: variável; x: ligada ao X

 

 

 

 

WEB RESOURCES

NLM - DiGeorge Syndrome 
OMIM - DiGeorge Syndrome
 
NCBI - DiGeorge Syndrome
 

 

Desordens das células T

Síndrome de DiGeorge (Síndroma da deleção do 22)
Esta é a mais claramente definida imunodeficiência de células T e é também conhecida como aplasia tímica congênita, ouimunodeficiência com hipoparatireoidismo. A síndrome está associada com hipoparatireoidismo, doença cardíaca congênita, orelhas de implantação baixa e boca em forma depeixe. Esses defeitos resultam de um desenvolvimento anormal do feto durante a 6ª à 10ª semana de gestação quando estão sendo formados a paratireóide, o timo, os lábios, as orelhas e o arco aórtico. Não está clara a predisposição genética enem todos os recém nascidos com a síndrome de DiGeorge têm aplasia tímica. Um enxêrto tímico retirado de um feto (13 – 14 semanas de gestação) pode ser usado para o tratamento. Enxêrtos de tempos posteriores podem levar a reação GVH. Em pacientes de DiGeorge severamente imunodeficientes, vacinas vivas podem provocar infecções progressivas.

A síndrome de DiGeorge é autossômica dominante (figura 2) e é causada pela deleção no cromossomo 22 (figura 3). As deleções são de tamanho variável mas o tamanho não se correlaciona com a severidade da doença. Em cerca de 6% dos casos, a microdeleção do cromossomo 22 é herdada mas a maioria dos casos resultam de deleção de novo que podem ser causadas por fatores ambientais. 

 

CASE PRESENTATION

Pediatric Pathology
DiGeorge Syndrome
A 24-day-old Term Infant with Seizures
(Department of Pathology, University of Pittsburgh)

Figura 2
Na síndrome de DiGeorge a deleção 22q11.2 é herdada em padrão autossômico dominante. Biblioteca Nacional de Medicina (USA)

Figura 3
Deleção de genes na síndrome de DiGeorge pode ser visualizada por um sinal fluorescente em apenas uma das duas cópias do cromossomo 22
David Ian Wilson, Universitdade de Newcastle em Tyne - NIH

Deficiências de células T com graus variados de deficiência de células B

Ataxia-telangiectasia
Ataxia-telangiectasia é uma deficiência de células T associada com uma ausência de coordenação de movimentos (ataxia) e dilatação de pequenos vasos sanguíneos da área da face (telangiectasia). Células T e suas funções estão reduzidas em vários graus. Os números de células B e concentração de IgM são normais a baixos. IgG está frequentemente reduzido e IgA está consideravelmente reduzido (em 70% dos casos). Existe uma incidência elevada de malignidade, particularmente leucemias, nesses pacientes. Os defeitos surgem da quebra do cromossomo 14 nos locais dos genes do TCR e das cadeias pesadas de Ig.

Síndrome de Wiskott-Aldrich
Esta síndrome está associada com números normais de células T com função reduzida, que piora progressivamente. As concentrações de IgM estão reduzidas mas os níveis de IgG são normais. Os níveis de IgA e IgE são elevados. Meninos com esta síndrome desenvolvem eczema severo, petequia (devido a defeito de plaquetas e trombocitopenia). Eles respondem fracamente a antígenos polissacarídicos e têm tendência a infecções piogênicas. A síndrome de Wiskott-Aldrich é uma desordem ligada ao X (figura 4) devido ao defeito em uma glicoproteína do citoesqueleto, CD43.

Deficiência de MHC (Síndrome do linfócito desnudo)
Uma variedade de classes de imunodeficiências têm sido descritas nas quais ocorre um defeito no gene para a proteína trans-ativadora (CIITA) da molécula de MHC classe II, que leva à ausência da molécula de MHC classe II na sua APC. Uma vez que a seleção positiva das células CD4 no timo depende da presença dessas moléculas de MHC, esses pacientes têm menor número de células CD4 e são susceptíveis a infecções. Também existem indivíduos que têm um defeito no gene das suas proteínas de transporte associadas (TAP) e portanto não expressam moléculas de MHC classe I e consequentemente são deficientes em células T CD8 +.
 

 

Figura 4
Síndrome de Wiskott-Aldrich é uma desordem ligada ao X National Biblioteca Nacional de Medicina  - NIH
Desordens de linfócitos B

Há uma variedade de doenças nas quais os números de células T e funções são normais: números de células B podem ser baixos ou normais mas os níveis de imunoglobulinas são baixos. Esses são muito resumidamente sumarizados abaixo.

Hipogamaglobulinemia infantil ligada ao X
Hipogamaglobulinemia ligada ao X, também referida como hipoglobulinemia de Bruton ou agamaglobulinemia, é a hipogamaglobulinemia mais severa, na qual os números de célfulas B e todos os níveis de imunoglobulinas é muito baixo. Os pacientes têm falhas de maturação de células B associadas com um gene defeituoso da tirosina cinase (btk). O diagnóstico é baseado na enumeração de células B e na medição da imunoglobulina.

Hipogamaglobulinemia transitória
Crianças ao nascimento têm níveis de IgG comparáveis com o da mãe. Devido à vida média da IgG ser de cerca de 30 dias, esse nível cai gradualmente, mas aos três meses de idade as crianças normais começam a sintetizar suas próprias IgG. Em algumas crianças, entretanto, a síntese de IgG pode não começar antes dos 2 ou 3 anos de idade. Esse retardo tem sito atribuido ao pobre auxílio de células T. Este é consequência de uma deficiência transitória de IgG que pode ser tratada com gama globulina.

Hipogamaglobulinemia variável comum (hipogamaglobulinemia de inicício tardio)
Esses indivíduos têm deficiências adquiridas de IgG e IgA na 2ª e 3ª década de suas vidas e são susceptíveis a uma variedade de bactérias piogênicas e protozoários intestinais. Eles deverão ser tratados com gama-globulina especialmente preparada para uso intravenoso.  

Deficiência de IgA
Deficiência de IgA é a mais comum de todas as imunodeficiências (1/700 de todos os causacianos). Cerca de 20% dos indivíduos com deficiência de IgA também têm baixo IgG. Pacientes deficientes em IgA são muito susceptíveis a infecções gastrointestinais, dos olhos e nasofaringeanas. Pacientes com deficiência de IgA têm uma elevada incidência de doenças autoimunes (particulaemtne do tipo complexos imunes) e malignidades linfóides. Anticorpos anti-IgA (IgG são detectados em 30 a 40 por cento dos pacientes que não devem ser tratados com γ-globulinas. O diagnóstico laboratorial é baseado na medição de IgA.

Deficiência IgG seletiva
Deficiências de subclasses diferentes de IgG têm sido encontradas. Esses pacientes são susceptíveis a infecções piogênicas. 

Imunodeficiência hiper-IgM
Indivíduos com este tipo de imuinodeficiência têm baixas concentrações de IgA e IgG com níveis anormalmente elevados de IgM. Esses pacientes não fazem mudança de classe de IgM para outras classes o que é atribuido a defeito em CD40L nas suas células CD4. Eles são muito susceptíveis a infecções piogênicas e devem ser tratados com gamaglobulinas intravenosas.

 

 Figura 5
Fraca morte intracelular de bactéria em doença crônica granulomatosa

 

SISTEMA IMUNE NÃO ESPECÍFICO

Imunodeficiências primárias do sistema imune não específico incluem defeitos nas células fagocíticas e células NK e no sistema complemento.

Defeitos no sistema fagocitário
Defeitos em células fagocíticas (números e/ou funções) podem levar à susceptibilidade aumentada a uma variedade de infecções.

Neutropenia cíclica
Esta é marcada por baixos números de neutrófilos circulantes aproximadamente a cada três semanas. A neutropenia dura cerca de uma semana durante a qual os pacientes são susceptíveis a infecção. O defeito aparenta ser devido à pobre regulação da produção de neutrófilos.

Doença granulomatosa crônica (DGC)
DGC é caracterizada pela marcante linfo-adenoparia, hepato esplenomegalia e drenagem crônica de nódulos linfáticos. Leucócitos têm pobre mecanismo de morte intracelular (figura 5) e baixa queima respiratória. Na maioria desses pacientes, a deficiência é devida a um defeito na oxidase NADPH (citochromo b558 : gp91phox, ou raramente gp22phox) ou outros cofatores de proteínas (gp47phox, gp67phox) que participam na queima respiratória fagocitária. Esses pacientes podem ser diagnosticados com base na pobre redução de Nitroblue tetrazolium (NBT) que é uma medida da queima respiratória. Terapia por interferon gama tem sido bem sucedida.
Figura 6
Este slide é de um paciente com síndrome de Chediak-Higashi. Grânulos extremamente grandes são vistos no citoplasma de granulócitos. Eles resultam de fusão anormal de grânulos durante sua formação. Os grânulos anormais são encontrados em muitos outros tipos celulares no corpo
Instituto Nacional do Canter (USA)
Deficiência de adesão leucocitária
Nesta doença, leucócitos são destituídos do receptor do complemento CR3 devido a um defeito nos peptídios CD11 ou CD18 e consequentemente eles não podem responder à opsonina C3b. Alternativamente pode haver um defeito nas moléculas de integrina LFA-1 ou mac-1 que surgem de peptídios CD11a ou CD11b defeituosos, respectivamente. Essas moléculas estão envolvidas na diapedese e portanto neutrófilos defeituosos não respondem eficientemente a sinais quimiotácticos. 

Síndrome de Chediak-Higashi
A síndrome de
Chediak-Higashi é marcada pela morte intracelular reduzida (taxas mais baixas) e movimento quimiotáctico acompanhado de inabilidade do fagossomo e fusão lisossômica e deficiência de proteína cinase. Lisossomos gigantes (grânulos intracelulares) são frequentemente vistos (figura 6). A queima respiratória é normal. Defeitos nas células NK e plaquetas acompanham e desordens neurológicas são notadas. 

 

  DESORDENS DO SISTEMA DO COMPLEMENTO

Anormalidades do complemento também levam à susceptibilidade aumentada a infecções. Existem deficiências genéticas para vários componentes do sistema do complemento, que levam ao aumento de infecções. A mais séria entre elas é a deficiência de C3, que surge da baixa síntese de C3 ou deficiência no fator I ou fator H. 

 

 

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