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IMUNOLOGIA – CAPÍTULO CINCO 

A ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS - ANTICORPOS 

Isotipos, Alotipos e Idiotipos 

Dr Gene Mayer Mayer

Tradução: PhD. Myres Hopkins
 

EM INGLÊS
EM ESPANHOL
SHQIP - ALBANIAN
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DR MYRES HOPKINS
ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL
  

LEITURA

(EM INGLÊS)  
Male et al. Immunology

7th edição  pp 79-80
Murray, et al. Medical Microbiology
5th edição,  pp 110-113 

OBJETIVOS  

Explicar a base estrutural da imunoglobulina, isotipos, alotipos e idiotipos

Descrever alguns usos de isotipos, alotipos e idiotipos

PALAVRAS CHAVE
Isotipo
Alotipo
Idiotipo
Alelos codominantes
Exclusão alélica

 

I. ISOTIPOS

A. Definição
Isotipos são determinantes antigênicos que caracterizam classes e subclasses de cadeias pesadas e tipos e subtipos de cadeias leves.

Se a IgM humana é injetada em um coelho o coelho irá reconhecer determinantes antigênicos na cadeira pesada e cadeia leve e produzir anticorpos contra eles. Se esse anti-soro é adsorvido com IgG humana os anticorpos para os determinantes de cadeia leve e quaisquer determinantes em comum entre IgM e IgG humanas serão removidos e o anti-soro resultante irá reagir somente com a IgM humana. Na verdade, os anticorpos somente reagirão com a região constante da cadeia μ. Anticorpos para a região variável são raros talvez porque apenas alguns poucas cópias de cada região variável diferente estão representadas na IgM e por consequinte a imunização não ocorre. Os determinantes que são reconhecidos por tais anticorpos são chamados determinantes isotípicos e os anticorpos para esses determinantes são chamados anticorpos anti-isotipos. Cada classe, subclasse, tipo e subtipo de imunoglobulina tem seu próprio conjunto de determinantes isotípicos.

B. Localização
Isotipos de cadeia pesadas são encontrados na porção Fc da região constante da molécula enquanto que isotipos de cadeia leve são encontrados na região constante. A localização de determinantes isotípicos está ilustrada na Figura 1.
  Figura 1  Localização dos determinantes isotípicos

C. Ocorrência
Isotipos são encontrados em todos os indivíduos NORMAIS na espécie. O prefixo  Iso quer dizer o mesmo em todos os membros da espécie. Alguns indivíduos com imunodeficiências podem não ter um ou mais isotipos mas indivíduos normais têm todos os isotipos.

D. Importância
Anticorpos são usados para a quantificação de classes e subclasses de  Ig em várias doenças, na caracterização de leucemia de células B e no diagnóstico de várias doenças de imunodeficiência.

 

  Figura 2 Alotipos de Imunoglobulina II. ALOTIPOS

A. Definição
Alotipos são determinantes antigênicos especificados por formas alélicas dos gene de Ig.

Alotipos representam poucas diferenças nas sequências de aminoácidos de cadeias pesadas e leves de diferentes indivíduos. Mesmo a diferença de um único aminoácido pode levar a um determinante alotípico, embora em muitos casos o que tem ocorrido é a substituição de vários aminoácidos.

Diferenças alotípicas são detectadas pelo uso de anticorpos dirigidos contra determinantes alotípicos. Esses anticorpos podem ser preparados pela injeção de Ig de uma pessoa para outra. Na prática entretanto, nós obtemos anti-soro anti-alotipo de mulher que tenha tido gravidez multipla ou de pessoas que receberam transfusão ou de alguns pacientes com artrite reumatóide.

B. Localização
No Homem diferenças alotípicas são localizadas na região constante das cadeias pesada e leve como ilustrado na Figura 2.

C. Ocorrência
Alotipos individuais são encontrados em indivíduos membros de uma mesma espécie. Todos os alotipos não são encontrados em todos os membros da espécie. O prefixo Alo quer dizer diferente em indivíduos de uma espécie.

D. Alotipos de Ig humanos

Nomenclatura – Alotipos de Ig humanos são denominados com base na cadeia pesada ou leve na qual está localizado. Assim, um alotipo de uma cadeia pesada Gamma 1 é denominado: G1m(3). Um alotipo em uma cadeia leve Kappa é denominado: Km(1). Tabela 1 lista alguns alotipos humanos.

 

   

Tabela 1 Alotipos Humanos

Cadeia

Domínio

Alotipo

Aminoácido

Posição

IgG1

CH1

G1m(f) = (3)

Arg

214

CH1

G1m(z) = (17)

Lys

 

 

CH1

G1m(a) = (1)

Arg, Asp, Glu, Leu

355-358

κ light chain

CL

Km(1)

Val, Leu

153, 191

CL

Km(3)

Ala, Val

153,191

Adaptado de Stites et al., Basic and Clin. Immunol., 3rd Ed., Tabela 7-8

 

 

E. Genética

1. Genes autossômicos codominantes – Alotipos que representam substituições de aminoácidos na mesma posição e a cadeia pesada ou leve (ex. G1m(3) e G1m(17) ou Km(1) e Km(3) são herdados como genes autossômicos codominantes. e.x.

 Km(1)/Km(3)  X   Km(1)/Km(1)

Km(1)/Km(1)  and  Km(1)/Km(3)

2. Exclusão Alélica – Embora em um heterozigoto ambos os alelos são expressados, qualquer molécula individual de IG terá somente um alotipo. Isso porque uma célula B individual so pode expressar um alelo. Isso é chamado exclusão alélica. Alotipos que representam substituições de aminoácidos e locais diferentes em uma molécula (ex. G1m(1) e G1m(17)) podem ser encontrados na mesma molécula.

ex. Em um indivíduo G1m(1,17) ambos os alotipos podem estar na mesma cadeia pesada

 

 

GM1(1)

G1m(17)

_____________|______________________________________|______________

214

 355-358

 

F. Importância

1. Monitoração de enxêrtos de medula óssea – Enxêrtos de medula óssea que produz um alotipo diferente do do recipiente pode ser usado para monitorar o enxêrto.

2. Medicina forense – Alotipos Km e Gm são detectáveis em manchas de sangue e sêmem e são usados em medicina forense.

3. Teste de paternidade – Os alotipos de imunoglobulina são uma das características usadas em casos legais envolvendo paternidade.

 

 

III. IDIOTIPOS (Id)

A. Definição – Determinantes antigênicos únicos presentes em moléculas de anticorpo individuais ou em moléculas de idêntica especificidade.

Idêntica especificidade quer dizer que todas a moléculas de anticorpo têm exatamente as mesmas regiões hipervariáveis.

Determinantes antigênicos criados pelo sítio de combinação de um anticorpo são chamados idiotipos e os anticorpos produzidos para os idiotipos são chamados anticorpos anti-Id. Idiotipos são os determinantes antigênicos criados pelas regiões hipervariáveis de um anticorpo e os anticorpos anti-idiotipos são aqueles dirigidos contra as regiões hipervariáveis de um anticorpo.

Para compreender o que são idiotipos, é útil compreender como eles são detectados.

DNP-BSA  Linhagem A anti-DNP Ab
Anticorpo contra o sítio de combinação de anti-DNP Ab  Linhagem A

 anti-DNP Ab purificado

Um antígeno, neste caso o hapteno dinitrofenol, é injetado em um camundongo e anticorpos (contra DNP) são produzidos. Este anticorpo pode ser purificado até a homogeneidade e injetado em outro camundongo da mesma linhagem. A maioria dos epitopos do anticorpo será encontrado no sistema imune do segundo camundongo como “próprios”; entretanto, os epitopos que formam o sítio de ligação a DNP (idiotopos – este é um termo que muitas vezes não é usado e é frequentemente usado como alternativa para idiotipo) serão encontrados como estranhos, uma vez que o segundo camundongo não foi injetado com DNP-BSA. O segundo camundongo desenvolverá anticorpos somente contra os idiotipos do anticorpo purificado anti-DNP. Esses são portanto anticorpos anti-idiotípicos

Determinantes antigênicos criados pela região hipervariável de um anticorpo são idiotipos
 

 

   Figura  3 Idiotipos de Imunoglobulina

 

B. Localização – Idiotipos sãos localizados no fragmento Fab de moléculas de Ig como ilustrado na Figura 3. Especificamente, eles são localizados no ou próximo das regiões hipervariáveis das cadeias pesada e leve. Muitas vezes o verdadeiro determinante antigênico (i.e. idiotipo) inclui alguns dos resíduos framework próximo da região hipervariável. Idiotipos são usualmente determinantes criados por ambas as cadeias pesada e leve HVR's, embora às vezes cadeias pesadas e leves isoladas expressem o idiotipo.

 

 

C. Importância

1. Marcador de região V – Idiotipos são marcadores úteis para uma região variável em particular.

2. Regulação das respostas imunes – há evidência de que respostas imunes sejam reguladas por anticorpos anti-Id dirigidos contra nossos próprios Id's.

3. Vacinas – Em alguns casos anticorpos anti-idiotípicos na verdade estimulam células B a fazerem anticorpos e assim elas podem ser usadas como uma vacina. Essa abordagem está sendo experimentada para imunizar contra patógenos altamente perigosos que não podem ser utilizados com segurança para uma vacina.

Vacinas anti-idiotipo

4. Tratamento de tumores de célula B – Anticorpos anti-idiotípicos dirigidos contra um idiotipo em células B malígnas podem ser usados para matar as células. A morte ocorre por causa da fixação do complemento ou porque moléculas tóxicas estão acopladas aos anticorpos.

 

 

 

 

     

 

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