Dr. Margaret Hunt 

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VIROLOGÍA – CAPÍTULO 4  

ESTRATEGIAS DE REPLICACIÓN DE LOS VIRUS DE ARN

Traducido por :
Sarah M. Castillo - Jorge, Clinica Corominas
Santiago, Rep. Dominicana    

VIDEOCONFERENCIA
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Lectura:  Murray et al., Microbiología, 3a Ed.: Cap. 6 y partes correspondientes de los Caps. 54 (Picornavirus), 58 (Rhabdovirus), 55 (Paramyxovirus), 56 (Orthomyxovirus), 57 (Reovirus), 48 (Diagnosis)

OBJETIVOS

Análisis descriptivo de las estrategias de replicación empleadas por los virus de ARN

Identificación de los prototipos de virus asociados a diversos esquemas de replicación de los virus de ARN

Estructura del Polio tipo 1 Mahoney. Datos radiográficos de Hogle et al.(Univ. De Harvard), PDB entry 2PLV, rendered with GRASP (A.Nicholls, Univ. de Columbia.). Cortesía del  Dr. Sgro y el Institute for Molecular Virology, Univ. de Wisconsin  (usado con autorización)

EL PROBLEMA DE TRADUCCIÓN

La maquinaria de síntesis de proteínas de traducción de las células huésped eucarióticas generalmente utiliza ARNm monocistrónicos y por eso, hay un problema al hacer más de un tipo de proteína de un único ARNm.

Los virus de ARN tienen diversas soluciones a este problema:

i. El virus sintetizan muchos ARNm monocistrónicos

ii. El virus hace transcripciones primarias que son procesadas por la maquinaria de empalme del huésped para tener más de un ARN monocistrónico

iii. El ARNm viral actúa como una transcripción monocistrónica. Se sintetiza una poliproteína que luego es separada – así, un producto inicial de la traducción es procesado para que surjan múltiples proteínas. Esto sucede, por ejemplo, en los picornavirus.

iv. El ARNm viral tiene funciones especiales que activan ribosomas para que se unan internamente y no al terminal 5’.

TAMAÑO DEL GENOMA DE LOS VIRUS DE ARN

Los virus de ARN tienden a tener genomas relativamente pequeños (aun cuando el tamaño del virión no sea necesariamente pequeño). Esto probablemente es porque la ausencia de los mecanismos de corrección de errores en el ARN limita el tamaño de los genomas de ARN.

Como consecuencia del pequeño tamaño, los virus de ARN tienden a codificar tan solo unas cuantas proteínas. Entre las cuales se incluye una polimerasa que puede copiar ARN en un ácido nucleico complementario (sea ARN, o en el caso de los retrovirus, ADN) y una proteína de adhesión viral

Figura 2 Polio virus x350,000 © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Usado con autorización

VIRUS DE ARN DE CADENA POSITIVA

Ejemplos: 

• picornavirus

• togavirus

• flavivirus

1. PICORNAVIRUS

PROPIEDADES

Estos son virus pequeños (28nm), desnudos e icosaédricos (figura 1)  (pico= muy pequeño). El ARN es de cadena sencilla, de sentido positive y poliadenilado. Funciona como una ARNm inmediatamente luego de la infección.
Miembro prototipo: poliovirus (figuras 1 y 2)

FIJACIÓN Y PENETRACIÓN

Una proteína viral reconoce un receptor en la membrana plasmática de la célula huésped (esto es importante en el tropismo del virus).
Parece ser que la unión al receptor altera la estructura de la cápside de alguna manera, se forma un canal a través de la membrana plasmática y el ARN es liberado dentro del citoplasma. Ahora hay un ARNm disponible para la traducción.

SÍNTESIS DE LAS PROTEÍNAS VIRALES

El ARN del virión del poliovirus funciona como una ARNm pero no tiene una estructura metilada tipo chapa típica de los ARNm eucarióticos – posee un “ regazo de aterrizaje para ribosomas” (conocida como el sitio de entrada interno de los ribosomas o IRES por sus siglas en ingles), el cual permite a los ribosomas el unirse sin tener que reconocer la chapa metilada en 5’ (figura 3).

El ARNm es traducido en una cadena polipeptídica sencilla (poliproteína), la cual es separada. Las divisiones ocurren antes de que la traducción se complete (i.e. en la cadena naciente (creciente)) y son transportadas afuera por proteasas codificadas por el virus (figura 4). Algunas de estas proteasas pueden trabajar aún estando alejadas de la poliproteína.
 

Los productos de la separación de la poliproteína incluyen:

Una ARN polimerasa (replicasa)
Componentes estructurales del virión
Proteasas

REPLICACIÓN DE ARN

Ahora se tienen proteínas virales recién sintetizadas para ayudar en la replicación.

1. ARN polimerasa viral copia el ARN genómico de sentido positivo en un ARN complementario de sentido negativo:

Este proceso requiere de

VPg  - proteína viral g (o precursores que contengan VPg)
ARN polimerasa viral (replicasa)
Ciertas proteínas de la célula huésped

La VPg puede actuar como un iniciador para la síntesis de ARN, esto explicaría porqué se encuentra en la Terminal 5’ de todas las moléculas de ARN recién sintetizadas.

2. Las nuevas cadenas de sentido negativo sirven como plantilla para nuevas cadenas de sentido positivo (figura 5). Otra vez, se necesitan la ARN polimerasa del polio y la VPg. La VPg esta unida al Terminal 5’ de las nuevas cadenas de sentido positivo (y, una vez más, probablemente funcione como un iniciador).

La nueva cadena de sentido positivo tiene 3 destinos alternativos:
i. Puede servir como plantilla para crear más cadenas de sentido negativo
ii. Puede ser empacada en los viriones progenie
iii. Puede ser traducida a poliproteína (En este caso la VPg es, generalmente, removida previo a la traducción)

ENSAMBLAJE

Cuando se ha acumulado suficiente cantidad de ARN de sentido positivo y de proteínas del virión, el ensamblaje comienza. Las partículas se ensamblan con ARN-VPg adentro y con 3 proteínas en la cápside [VP0,1 y 3]. Luego VP0 es separada en VP2 y VP4 a medida que el virión adquiere madurez y se hace infeccioso. Los viriones se liberan luego de la lisis celular. Se forman cápsides en exceso y entonces algunos cuerpos de inclusión pueden ser vistos en el citoplasma.

NOTA: EL CICLO VITAL COMPLETO OCURRE EN EL CITOPLASMA

NO HAY DIVISIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES EN FASES TEMPRANA NI TARDÍA

VIRUS DE CADENA NEGATIVA NO SEGMENTADOS

Ejemplos: 

• Rabdovirus (figura 6)

• Paramyxovirus (figura 11)

Figura 7b
Rabdovirus yemando de una inclusión (cuerpo de Negri) hacia el retículo endoplásmico en una célula del sistema nervioso.  A. Cuerpo de Negri. B. Note la abundante ribonucleoproteína en la inclusión. C. Rabdovirus yemando. CDC

1. RABDOVIRUS

Ejemplo: Virus de la rabia. El miembro más estudiado es el virus de la estomatitis vesicular.

El ARN es: 
de cadena sencilla
de sentido negativo
codifica 5 proteínas

FIJACIÓN, PENETRACIÓN Y PÉRDIDA DE LAS ENVOLTURAS
El virus se fija a la superficie celular.
La proteína G (Glicoproteína) es la proteína de fijación (figura 7) la cual se une a un receptor de la superficie de la célula huésped.
El virus fijado es engullido por endocitosis.
La membrana del virus se funde con la membrana del endosoma (el pH ácido del endosoma es importante puesto que la proteína G necesita ser expuesta a un pH ácido para facilitar la fusión).
Como resultado de la fusión de la envoltura viral con la membrana del endosoma, la nucleocápside es liberada dentro del citoplasma.

TRANSCRIPCIÓN
El término 'transcripción' es utilizado en este contexto para referirse a la síntesis de ARNm.
La pérdida completa de la nucleocápside no es necesaria para la transcripción – la ARN polimerasa del virión pueden copiar el ARN del mismo aún cuando este esté en la nucleocápside. Esto es una ventaja por el hecho de que entonces el ARN genómico está protegida de las ribonucleasas.
Hay un ARNm monocistrónico para cada una de las cinco proteínas codificadas por el virus (figura 8). Los ARNm son chapados, metilados, y poliadenilados. Como esto ocurre en el citoplasma, ya que son virus ARN con cadena en sentido negativo, las enzimas para la síntesis y modificación de ARNm están empacadas con el virión.

TRADUCCIÓN

Los ARN mensajeros son traducidos en los ribosomas de la célula huésped y las cinco proteínas virales son sintetizadas a un tiempo. No hay distinción de funciones en tempranas o tardías.

REPLICACIÓN DE ARN

La replicación del ARN es el proceso mediante el cual nuevas copias de ARN son sintetizadas (figura 8).
La replicación de ARN se da en el citoplasma y es llevada a cabo por las ARN polimerasa víricas.
La cadena positiva en su totalidad es envuelta por una proteína de nucleocápside mientras se va sintetizando (el ARNm no es envuelto con esta proteína, porque esto interrumpiría con la maquinaria de traducción de la célula huésped).

Las recién sintetizadas cadenas de sentido positivo son copiadas en su totalidad en cadenas de sentido negativo, la misma también es envuelta con proteína de nucleocápside mientras es sintetizada. (Nota: como la ARN polimerasa viral sintetiza ARNm (transcripción) y también ARN completo (replicación), se le conoce también como transcriptasa o replicasa, estas denominaciones sólo se enfocan en los diferentes aspectos de la actividad de la polimerasa.)

Las cadenas negativas recién sintetizadas pueden:

i. Ser usadas como plantillas para la síntesis de más cadenas enteras de sentido positivo
ii. Ser usadas como plantillas para la síntesis de más ARNm
iii. Ser empacadas en los viriones

ENSAMBLAJE

El virus consiste en dos “módulos” – la envoltura y la nucleocápside:

Envoltura
Las proteínas transmembranales son sintetizadas en los ribosomas que se encuentran adyacentes al retículo endoplásmico. Mientras son sintetizadas son insertadas en retículo endoplásmico en donde son glicosiladas y luego transportadas al aparato de Golgi en donde se dan modificaciones sustanciales de las cadenas de carbohidratos. Posteriormente, son transportadas, en vesículas, hacia la membrana celular apropiada; en el caso del virus de la estomatitis vesicular, ésta es la membrana plasmática (figura 9).

Nucleocápside

La síntesis de la nucleocápside fue descrita anteriormente. El complejo de ARN polimerasa vira se asocia con las nucleocápsides cuando se están sintetizando. Las nucleocápsides yeman a través de áreas modificadas de la membrana, las cuales contienen proteínas G y M (figura 10). La proteína M (matriz) está involucrada en el ensamblaje – interactúa con parches de G en la membrana y con nucleocápsides.

NOTA:

• TODO EL CICLO DE VIDA OCURRE EN EL CITOPLASMA
• LA ARN POLIMERASA Y LAS ENZIMAS DE MODIFICACIÓN D ARN CON CODIFICADAS POR EL VIRUS MISMO Y ESTÁN PRESENTES EN EL VIRIÓN

NO HAY DIVISIÓN EN FASES TEMPRANA/TARDÍA

Los paramixovirus (figura 11) son pleomórficos, esto es: existen múltiples formas morfológicas en la población viral. Tienen ARN no segmentado de sentido negativo y una nucleocápside helicoidal (figura 12). Son envueltos, es decir están rodeados por una envoltura derivada de una célula huésped.
La envoltura contiene dos glicoproteínas codificadas por el virus: La proteína F y la proteína de fijación

• La proteína F tienen implicación en la fusión
• La proteína de fijación se une a receptores en la célula huésped
  Esta proteína puede tener: 
  Actividad de hemoaglutinación y actividad de neuraminidasa (proteína HN) o únicamente poseen actividad de hemoaglutinación (proteína H) o ninguna de las dos (proteína G).

VPIH – Virus de la Parainfluenza humano

Hemoaglutinación es fácil de detectar en el laboratorio clínico y se usa en el diagnóstico 

Hemoaglutinación implica la aglutinación de las células sanguíneas rojas. Se basa en la habilidad del virus para unirse a receptores en los eritrocitos. Dado que los virus tienen muchas proteínas de fijación según el virión, pueden adherirse a más de un eritrocito y por tanto servir como enlace de los mismos en una especie de red. Incluso un virus inactivo puede hemoaglutinar siempre y cuando sus proteínas de fijación estén intactas.

Si una persona posee anticuerpos para las hemoaglutininas virales, estos anticuerpos se unirán a las proteínas de fijación para prevenir su unión a los eritrocitos. El suero de esa persona va a inhibir la reacción de hemoaglutinación de ese virus – pero no así la hemoaglutinación de aquellos de los cuales no posee anticuerpos. Esta característica puede ser usada para determinar a qué virus hemoaglutinante una persona ha sido expuesta.

Hemadsorción

Durante una infección, la proteína de adhesión viral será insertada en la membrana plasmática de la célula infectada. Si la proteína de adhesión puede unirse a los eritrocitos, la célula infectada se unirá a eritrocitos porque tendrá la proteína de adhesión en su superficie – esto se denomina hemadsorción. En el laboratorio clínico, esto puede activar células infectadas por un virus para que ser detectadas en fases tempranas de la infección, y puede permitir la detección de virus que no alteran la célula visiblemente.

FIJACIÓN Y PENETRACIÓN

La proteína H(N)/G reconoce receptores en la superficie celular.

La proteína F facilita la fusión de membranas a un pH fisiológico, así que aunque algunos paramixovirus pueden penetrar por fosas revestidas de la membrana, también muchas veces pueden penetrar la célula mediante fusión directa con la membrana plasmática (figura 13).

Gracias a que la proteína F trabaja a un pH fisiológico, se da la formación de sincitios con las infecciones por paramixovirus (véanse las discusiones de las consecuencias de la fusión a pH fisiológico bajo el acápite de estrategias de replicación de los virus de ADN – herpesvirus).

TRANSCRIPCIÓN, TRANDUCCIÓN, Y REPLICACIÓN DE ARN

Los eventos que ocurren en la célula son similares a los de los rabdovirus (figura 14):

• La multiplicación viral ocurre en el citoplasma.
• La ARN polimerasa viral utiliza la nucleocápside como plantilla.
• La ARN polimerasa no necesita la pérdida completa de la nucleocápside (descapsidación).
• Los ARNm virales son transcritos; estos son chapados, metilados y poliadenilados.  
• Como es un virus de ARN de cadena negativa, las enzimas de modificación del ARN son empacadas en el virión.
• Los ARNm virales son traducidos para sintetizar proteínas virales.
• No hay división de las funciones de expresión genética en fases tardía ni temprana.  

La replicación del ARN viral RNA implica la síntesis completa de cadenas de sentido positivo. Esto es usado como plantilla para cadenas completas en sentido negativo. Ambas cadenas son envueltas con proteína de nucleocápside mientras son sintetizadas (figura 14).

Las recién sintetizadas cadenas de sentido negativo pueden servir a su vez como plantillas para le replicación, o para la transcripción, o pueden ser empacadas con nuevos viriones.

Figura 15

Figura 16 Ortomixovirus (Influenza A) © Dr. Linda Stannard, Universidad de Cape Town,  Sudáfrica

ENSAMBLAJE

Ambas glicoproteínas virales (i.e. la proteína de fijación  y la proteína F (de fusión)) son traducidas como proteínas transmembranales y transportadas a la membrana plasmática de la célula.
La proteína M (matriz) habilita las nucleocápsides para que interactúen con regiones de la membrana plasmática que tienen las glicoproteínas insertadas.
El virus yema a través de la membrana.

PAPEL DE LA NEURAMINIDASA

En aquellos paramixovirus que la poseen, la neuraminidasa facilita su liberación. Es estos virus, el ácido siálico es, aparentemente, parte importante del receptor. La neuraminidasa remueve el ácido siálico (ácido neuramínico) de la superficie celular. Entonces, puesto que el ácido siálico es removido tanto de la superficie celular como de los viriones progenie, ninguno tendrá receptores funcionales, y entonces los viriones progenie no se adherirán unos a otros o a las células de las que yeman (o a otras células infectadas). Estos estarán, por tanto, en capacidad de difundirse hasta encontrar una célula no infectada.

La neuraminidasa también puede contribuir con la infección, dado que, si el virus se une al ácido siálico del mucus, no pudiera unirse a los receptores en la célula e infectarla. Pero si el ácido siálico en el mucus es destruido eventualmente, el virus estará libre y podrá alcanzar un receptor en la superficie celular.

ACTIVACIÓN DE LA PROTEÍNA F

La proteína F necesita ser separada antes de que pueda funcionar en la facilitación de la fusión cuando un virus se une a otra célula (figura 15). Este es un evento tardío en la maduración.  

Figura 17 Orthomyxovirus (Influenza A) © Dr. Linda Stannard, Universidad de Cape Town, Sudáfrica

Figura 18 Bunyavirus De la base de datos del ICTV  

Figura 19b   Vero E6 cultivo tisular célula infectada con un arenavirus. La imagen muestra partículas víricas extracelulares yemando de la superficie celular. Magnificación aprox. 12,000 veces.  
Imagen cortesía de Cynthia Goldsmith, MS, Infectious Disease Pathology Activity, DVRD, NCID, CDC

VIRUS SEGMENTADOS DE CADENA NEGATIVA

Ejemplos: 

• Ortomixovirus (figuras 16 y 17)

• Bunyavirus (incluye el género Hantavirus) (figura 18)

• Arenavirus (figura 19b)

ORTOMIXOVIRUSES

Hay tres grupos de virus influenza: A, B y C.  El virus de la influenza A es el más estudiado y las influenzas A y B son las enfermedades en humanos más importantes.

Los virus de la influenza son pleomórficos (esto es, varían en su forma). Tienen sentido negativo, ARN de cadena sencilla y un genoma de ARN que es SEGMENTADO. Hay ocho segmentos de ARN en el virus de la influenza A. La nucleocápside es helicoidal (figura 19). Los viriones contienen ARN polimerasa empacada dentro de la partícula vírica.

Estos virus son envueltos y tienen dos membranas de glicoproteínas (figura 19):        

• HA - hemoaglutinina – Esta es una proteína de fijación y de fusión

• NA - neuraminidasa – Esta es importante en la liberación. Remueve el ácido siálico de las proteínas del virus y de la célula huésped

FIJACIÓN Y PENETRACIÓN
El virus se fija a receptores en la superficie celular y es engullido mediante endocitosis. Al pH ácido del endosoma, HA sufre un cambio conformacional y ocurre la fusión. Las nucleocápsides son liberadas al citoplasma.

TRANSCRIPCIÓN, TRADUCCIÓN Y REPLICACIÓN

Las nucleocápsides son transportadas hacia el núcleo. La síntesis del ARNm y la replicación del ARN viral ocurren en el núcleo. Esto es muy inusual para un virus de ARN. El virus de la influenza posee un mecanismo poco común para la adquisición de un Terminal 5’ chapado y metilado para sus ARNm.

Una endonucleasa viral (la cual es empacada con el virus de la influenza) desprende del Terminal 5’ del huésped un ARNm chapado y metilado de 13-15 bases y lo utiliza como un iniciador para la síntesis de ARNm viral (figura 20) – por tanto todos los ARNm de influenza tienen una corta sección en el terminal 5’ que deriva de ARN del huésped.

La ARN polimerasa viral (transcriptasa) extiende el iniciador y copia la plantilla a un ARNm complementario de sentido positivo y añade un cola poli(A). La transcripción resulta en 8 transcripciones primarias, una por segmento. Dos de estos segmentos surgen de transcritos primarios que pueden ser empalmados alternativamente (puesto que la síntesis del ARN del virus de la influenza ocurre en el núcleo, tienen acceso a la maquinaria de empalme), cada uno resulta en dos transcritos alternativos. Por ejemplo, el segmento M resulta en dos ARNm alternativos. Estos codifican a las proteínas M1 y M2. Por tanto un único segmento puede codificar a más de una proteína puesto que el virus tiene acceso a la maquinaria de empalme. Los ARNm son traducidos en el citoplasma. Las proteínas transmembranales son llevadas a la membrana plasmática mientras que las proteínas que son necesarias para la replicación del ARN son llevadas al núcleo.

REPLICACIÓN DEL ARN
La replicación de ARN ocurre en el núcleo usando un enzima codificada por el virus (esta puede ser igual a la ARN polimerasa de la transcripción de ARNm, o una versión modificada). Se sintetiza un copia complementaria completa del virión de ARN – este ARN de sentido positivo es probablemente envuelto en proteína de nucleocápside mientras se sintetiza. Las recién sintetizadas cadenas negativas pueden ser usadas como plantillas para replicación, síntesis de ARNm, o empacamiento.

ENSAMBLAJE
Esto ocurre en la membrana plasmática. Las nucleocápsides son transportadas fuera del núcleo y las proteínas de envoltura por el aparato de Golgi hacia la membrana plasmática. La proteína M1 interactúa tanto con la nucleocápside  como con  la región modificada de la membrana que contiene las glicoproteínas HA y NA. Luego el virus yema a través de la membrana de la célula huésped.

NOTA:  

• La HA necesita ser separada antes de que pueda promover la fusión. El requisito de separación afecta cuáles tejidos pueden producir un virus infeccioso. La proteína separada necesita luego sufrir un cambio conformacional, usualmente causado por exposición al ambiente del endosoma acídico cuando infecta una siguiente célula, antes de que pueda ocurrir fusión.  

• La NA probablemente ayude al virus liberarse de la célula al remover ácido siálico de los receptores. La NA puede también ayudar al virus a penetrar mucus y alcanzar las células epiteliales del tracto respiratorio cuando provocan la destrucción, en el mismo, de receptores que contienen ácido siálico. La neuraminidasa no previene que el virus infecte células nuevas puesto que el proceso de endocitosis supuestamente es más rápido que la remoción de los receptores.

Existen similitudes y diferencias entre las familias Paramixovirus y Ortomixovirus, integrantes de ambas están envueltos, ambas contienen ARN de cadena sencilla en sentido negativo, tienen nucleocápsides helicoidales. Sin embargo, las dos familias son muy diferentes. NO existe relación inmunológica entre las dos.

VIRUS DE ARN DE CADENA DOBLE

FAMILIA REOVIRUS

La familia de los reovirus incluye:

• A los miembros del género reovirus

• A los miembros del género rotavirus

• A los miembros del género orbivirus

• El Virus de la Fiebre de Garrapata de Colorado

Los reovirus tienen una morfología icosaédrica y una cápside de capas múltiples (cápside interna y externa) (figura 22)
El ARN es de cadena doble. Hay 10-12 segmentos (dependiendo del género de la familia de los reovirus al que pertenezca el virión) (figura 22).

Hay diferencias significativas en el ciclo de vida de los miembros de las familias reovirus y rotavirus. Dada su importancia clínica en humanos, nos enfocaremos en los rotavirus.

ROTAVIRUS (rota = rueda (por la apariencia del virión bajo el microscopio de electrones)) (figura 23)

FIJACIÓN, PENETRACIÓN Y PÉRDIDAD DE LAS ENVOLTURAS
Aún no está claro que es lo que ocurre exactamente in vivo. Parece haber una necesidad de que una proteasa remueva algo de la capa externa de la cápside y genere una “partícula sub-viral intermedia” (PSVI) antes de que el virus pueda entrar al citoplasma. In vivo, las PSVI son probablemente generadas por digestión vía una  en el tracto gastrointestinal. Una proteína de fijación viral se expone en la PSVI, probablemente cerca de los vértices, y se une a receptores de la célula huésped. La PSVI activada entra al citoplasma directamente o vía endocitosis. En el citoplasma, el ARN del virión es copiado por la ARN polimerasa viral mientras aún está en la nucleocápside que tienen menos proteínas asociadas que una PSVI o que un virión.

Los ARN, son traducidos y las proteínas virales resultantes se ensamblan para formar una cápside inmadura. Los ARNm son empacados en la cápside inmadura y luego son copiados dentro de la cápside en ARN de cadena doble. (Se desconoce cómo el virus se asegura de que cada partícula adquiera una copia de los 11 ARN diferentes) (Figura 24). Ahora más ARNm es hecho por las recién formadas cápsides inmaduras.  

ENSAMBLAJE
Más proteínas son sintetizadas y eventualmente las cápsides inmaduras yeman hacia el lumen del retículo endoplásmico. Al hacer esto, adquieren una envoltura transitoria que se pierde a medida que maduran. Esta es una característica peculiar de los rotavirus.  

LIBERACIÓN Probablemente ocurre por lisis celular.  

NOTA: EL CICLO REPLICATIVO COMPLETO OCURRE EN EL CITOPLASMA  

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