DOENÇAS INFECCIOSAS

BACTERIOLOGIA IMUNOLOGIA MICOLOGIA PARASITOLOGIA VIROLOGIA

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IMUNOLOGIA – CAPÍTULO NOVE 

CÉLULAS ENVOLVIDAS NAS RESPOSTAS IMUNES E NO RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO

Dr Gene Mayer

Tradução: PhD. Myres Hopkins

 

EM INGLÊS

 

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DR MYRES HOPKINS

ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

  

LEITURA

(EM INGLÊS)
Male et al. Immunology

7th edição capítulos 1 e 2

 

OBJETIVOS


Fornecer uma visão geral dos tipos de interações celulares e moléculas necessárias à imunidade específica

 
Descrever a imunidade específica e as células envolvidas
 

 
Célula
Sanguínea branca (linfócito) em vaso capilar  (MET x16,210) © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Usado com permissão

I. VISÃO GERAL

O sistema imune se desenvolveu para proteger o hospedeiro contra patógenos e outras substâncias estranhas. A discriminaçãodo próprio e não próprio é um dos marcos do sistema imune. Há dois locais principais onde os patógenos residem: Extra-celularmente, nos espaços dos tecidos ou intra-celularmente, dentro de uma célula hospedeira e o sistema imune tem maneiras diferentes de lidar com patógenos nesses locais. 

       A. Patógenos extra-celulares
Anticorpos são a defesa primária contra patógenos extra-celulares e eles funcionam de três maneiras principais:

               1. Neutralização (Figura 1a)
Ao se ligarem com o patógeno ou à substância estranha os anticorpos podem bloquear a associação do patógeno com seus alvos. Por exemplo, anticorpos contra toxinas bacterianas podem impeder a ligação da toxina às células hospedeiras próximas ao tornar a toxina inócua. Similarmente, anticorpos que se ligam a patógenos virais ou bacterianos podem impeder a ligação do patógeno ao seu alvo nas proximidades impedindo a infecção ou colonização.

               2. Opsonização (Figura 1b)
Oanticorpo ao se ligar ao patógeno ou à substãncia estranha pode opsonizar o material e facilitar sua captação e destruição pelas células fagocíticas. A região Fc do anticorpo interage com os receptores Fc nas células fagocíticas tornando o patógeno mais facilmente fagocitável.

               3. Ativação do complemento (Figura 1c)
A cascata de ativação do complemento pelo anticorpo pode levar à lise de certas bactérias e virus. Além disso, alguns componentes da cascata do complemento (ex. C3b) opsoniza patógenos e facilita sua captação via receptores do complemento nas células fagocíticas.

 

Figura 1    


    Anticorpos ligando-se e neutralizando uma toxina bacteriana, impedindo-a de interagir com células hospedeiras e causar patologia. Toxinas não ligadas podem reagir com receptores na célula hospedeira, enquanto que complexos toxina/anticopo não podem. Anticorpos também neutralizam partículas virais inteiras e células ao se ligarem a elas, inativando-as. O complexo antígeno/anticorpo é eventualmente encontrado e degradado por macrófagos. Anticorpos cobrindo um antígeno torna-o reconhecivel como sendo estranhos para fagócitos (macrófagos e leucócitos polimorfonucleares), que o ingere e destrói, sendo isso chamado de opsonização.

B   Opsonização e fagocitose de uma célula bacteriana

C     Ativação do sistema do complemento por anticorpos cobrindo uma célula bacteriana. Anticorpos ligados formam um receptor para a primeira proteína do sistema do complemento, que eventualmente forma um complexo protêico na superfície da bactéria que, em alguns casos, pode matar a bactéria diretamente, mas de uma maneira geral é favorecida a sua captação e destruição por fagócitos. Dessa forma, anticorpos apontam patógenos e seus produtos para eliminação pelos fagócitos
 
viral1.jpg (40778 bytes) Figura 2
Mecanismo de defesa do hospedeiro contra infecção intracelular por virus. As células infectadas por virus são reconhecidas pelas células T especializadas chamadas linfócitos T citotóxicos (TCLs), que matam as células infectadas diretamente. O mecanismo de morte envolve a ativação de nucleases na célula infectada, que cliva o DNA do hospedeiro e o DNA viral.

 

B.  Patógenos intracelulares
Como anticorpos não penetram nas células hospedeiras, eles são ineficazes contra patógenos intracelulares. O sistema imune usa uma abordagem  diferente para lidar com esses tipos de patógenos. Respostas mediadas por células são a defesa primária contra patógenos intracelulares e a abordagem é diferente dependendo de onde está o patógeno na célula hospedeira (i.e., no citosol ou no interior de vesículas).  Por exemplo, a maioria dos virus e algumas bactérias residem no citoplasma da célula hospedeira. Entretanto, algumas bactérias e parasitas na verdade vivem no interior de endossomas na célula hospedeira infectada. A defesa primária contra patógenos no citosol é o linfócito T citotóxico (Tc ou TCL). Contrariamente, a defesa primária contra um patógeno no interior de vesículas é uma sub-divisão  de linfócitos T auxiliares (Th1). 

1.  Linfócitos T citotóxicos (Figura 2)

TCLs são uma sub-divisão de linfócitos T que expressam um tipo especial de antígeno nas suas superfícies chamado CD8.  Essas células reconhecem antígenos do patógeno que são exibidos na superfície da célula infectada e matam a célula impedindo portanto que a infecção se espalhe pelas células vizinhas. TCLs matam pela indução de apoptose na célula infectada.

             

Figura 3
 Mecanismo de defesa do hospedeiro contra infecção intracelular por micobactéria. Micobactéria que infecta macrófagos vive em vesículas citoplasmáticas que resistem à fusão com lisossomos e à consequente destruição da bactéria pela atividade bactericida do macrófago. Entretanto, quando a célula T apropriada reconhece um macrófago infectado ela libera moléculas ativadoras de macrófagos que induzem a fusão lisossômica e a ativação das atividades bactericidas do macrófago

2.  Células T Auxiliares Th1 (Figura 3)

Células Th são uma sub-divisão  de células T que expressam um tipo especial de antígeno nas suas superfícies chamado CD4.  Uma sub-população de células Th, células Th1, é a defesa primária contra patógenos intracelulares que vivem no interior de vesículas. Células Th1 reconhecem antígenos de patógenos que são expressados na superfície das células infectadas e liberam citocinas que ativam a célula infectada. Uma vez ativada, a célula infectada pode então matar o patógeno. Por exemplo, Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose, infecta macrófagos mas não é morto porque ele bloqueia a fusão dos lisossomos com os endossomos nos quais ele reside.  Células Th1 que reconhecem antígenos de M. tuberculosis na superfície de um macrófago infectado podem secretar citocinas que ativam macrófagos. Uma vez ativado o macrófago, os lisossomos se fusionam com os endossomos e as bactérias de M. tuberculosis são mortas. 

      Embora respostas imunes sejam dirigidas ao patógeno e para o local onde o patógeno reside, a maioria dos patógenos pode emitir uma resposta mediada tanto por anticorpos como por células, ambas as quais podem contribuir para que o hospedeiro se livre do patógeno. Entretanto, para um patógeno em particular, um anticorpo ou uma resposta mediada por célula pode ser mais importante para a defesa contra o patógeno.

 

Figura 4
Todas as células hematopoiéticas são derivadas de células-tronco pluripotentes que originam duas linhagens principais: uma para células linfóides e uma para células mielóides. A progenitora linfóide comum tem a capacidade de se diferenciar tanto em células T como em células B, dependendo do microambiente onde elas estão. Em mamíferos, células T se desenvolvem no timo enquanto que células B se desenvolvem no fígado fetal e na medula óssea. Uma AFC é uma célula formadora de anticorpos, sendo o plasmócito a AFC mais diferenciada. Células NK também se derivam de célula progenitora linfóide comum. As células mielóides se diferenciam em células iniciadas à esquerda. O termo coletivo “granulócito” é usado para eosinófilos, neutrófilos e basófilos.

II.    Células do sistema imune 

      Todas as células do sistema imune se originam de uma célula tronco hematopoiética que origina duas linhagens principais, uma de células mielóides progenitoras e uma de células linfóides progenitoras (Figura 4).  Esses dois progenitores originam células mielóides (monócitos, macrófagos, células dendríticas, megacariócitos e granulócitos) e células linfóides (células T, células B e células assassinas naturais (NK), respectivamente.  Essas células constituemos componentes celulares dos sistemas imunes inato(não específico) e adaptativo (específico). 

         A.  Células do sistema imune inato
Células do sistema imune inato (monócito-macrófagos e PMNs), células NK, basófilos, eosinófilos e plaquetas. O papel dessas células foi discutido anteriormente (veja
imunidade não específica, aula 1).  Os receptores dessas células são receptores de padrões de reconhecimento (PRRs) que reconhecem padrões moleculares gerais encontrados nos patógenos (padrões moleculares associados a patógenos PAMPS). 

         B.  Células que conectam os sistemas imunes inato e adaptativo
Uma sub-divisão especializada de células chamadas células apresentadoras de antígenos (APCs) são uma população heterogênea de leucócitos que têm papel importante na imunidade inata e também age como um conector para o sistema imune adaptativo ao participar na ativação de células T auxiliares (células Th).  Essas células incluem células dendríticas e macrófagos. Um aspecto característico das APCs é a expressão de uma molécula de superfície codificada por genes do complexo maior de histocompatibilidade, referidas como moléculas de MHC classe II. Linfócitos B também expressam moléculas de MHC classe II e eles também funcionam como APCs, embora eles não sejam considerados parte do sistema imune inato. Além disso, algumas outras células ( e.g., células epiteliais do timo) podem expressar moléculas de MHC classe II e podem funcionar como APCs. 

         C.  Células do sistema imune adaptativo
Células que constituem o sistema imune adaptativo (específico) incluem os linfócitos B e T. Após exposição ao antígeno, células B diferenciam em plasmócitos cuja função primária é a produção de anticorpos. Similarmente, células T podem se diferenciar em células T citotóxicas (Tc) ou células auxiliares (Th) das quais existem dois tipos: Células  Th1 e Th2. 

               Existem vários marcadores de superfície celular que são usados em laboratórios clínicos para distinguir entre células B, T e suas sub-populações. Estes estão sumarizados na Tabela 1.

 

 

Tabela 1. Principais marcadores para reconhecimento de células T e B

Marcador células B Tc Th
CD3 - + +
CD4 - - +
CD8 - + -
CD19 e/ou  CD20 + - -
CD40 + - -
Receptor de Ag BCR (Ig de superfície) TCR TCR

 

Figura 5
Os receptores de antígeno de células B têm dois sítios de reconhecimento de antígenos enquanto que aqueles de células T têm apenas um.

III.    ESpecificiDADE DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

A especificidade na resposta imune adaptativa reside nos receptores de antígenos nas células T e B, os receptores TCR e BCR, respectivamente.  TCR e BCR são semelhantes no fato de que cada receptor é específico para um determinante antigênico mas eles diferen no fato de que BCRs são divalentes enquanto que TCRs são monovalentes (Figura 5).  Uma consequência dessa diferença é que enquanto células B podem ter seus receptores de antígenos em ligação cruzada com um antígeno, TCR não podem. Isso tem implicações sobre como as células B e T podem se tornar ativadas.

 

 

               Cada célula B e T tem um receptor que é especifico para um determinante antigênico particular e existe uma grande variedade de receptores diferentes em ambas as células B e T. A questão sobre como esses receptores são gerados foi o principal assunto para imunologistas por muitos anos. Duas hipóteses básicas foram propostas para explicar a geração dos receptores: a hipótese instrucionista (original) e a hipótese da seleção clonal.


1. Hipótese instrucionista
A hipótese instrucionista estabelece que existe apenas um receptor comum codificado na linhagem germinativa e que receptores diferentes são gerados usando o antígeno como molde. Cada antígeno faria com que o receptor comum fosse dobrado para se amoldar ao antígeno. Enquanto essa hipótese era simples e atraente, ela não era consistente com o que se sabia sobre o dobramento de proteínas (i.e. dobramento de proteínas é ditado pela sequência de aminoácidos na proteína). Além disso essa hipótese não explicava a discriminação do sistema imune do próprio /não próprio. Ela não poderia explicar por que o receptor único comum não se dobrava para acomodar antígenos próprios.

2. Hipótese da seleção clonal
A hipótese da seleção clonal estabelece que a linhagem germinativa codifica muitos receptores de antígenos diferentes – um para cada determinante antigênico para o qual um indivíduo será capaz de montar uma resposta imune. O antígeno seleciona aqueles clones de células que têm o receptor apropriado. Os quatro princípios básicos da hipótese da seleção clonal são:

a. Cada linfócito carrega um único tipo de receptor com uma especificidade única.

b. A interação entre uma molécula estranha e um receptor de linfócito capaz de se ligar a esta molécula com alta afinidade leva à ativação do linfócito.

c. As células efetoras diferenciadas de um linfócito ativado irá carregar receptores de especificidade idêntica àquela da célula parental da qual o linfócito foi derivado.

d. Linfócitos carregando receptores para moléculas próprias são deletados nos estágios iniciais do desenvolvimento da célula linfóide e estão portanto ausentes no repertório de linfócitos maduros.


A hipótese da seleção clonal é geralmente aceita nos dias atuais como a hiótese correta que explica como o sistema imune adaptativo opera. Ela explica muitas das características da resposta imune: 1) a especificidade da resposta; 2) o sinal necessário para a ativação da resposta (i.e. antígeno); 3) o período de incubação da resposta imune adaptativa (tempo necessário para ativar as células e para expandir os clones de células); e 4) discriminação do próprio/não próprio.

 

Figura 6
Linfócitos circulantes encontram antígeno em tecidos linfóides periféricos

Figura 7
Linfócitos virgens dos tecidos linfóides primários tais como medula óssea migram para tecidos linfóides secundários, i.e. o baço e os linfonodos. Células apresentadoras de antígenos (APCs), incluindo células dendríticas e fagócitos (monócitos) mononucleares, também derivam de células-tronco da medula óssea. Essas APCs penetram nos tecidos, englobam o antígeno e o transportam para os tecidos linfóides para serem apresentados às células T e B. Linfócitos iniciados então migram dos tecidos linfóides e se acumulam preferencialmente nos locais de infecção e inflamação

IV.    RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS  

         Como existem relativamente poucos linfócitos T ou B com um receptor para um antígeno particular (1/10.000 – 1/100.000), as chances de um encontro bem sucedido entre o antígeno e o linfócito apropriado são mínimas.  Entretanto, as chances de um encontro bem sucedido são muito aumentadas pela recirculação dos linfócitos através dos órgãos linfóides secundários. Linfócitos no sangue entram nos nódulos linfáticos e se infiltram através dos nódulos linfáticos (Figura 6).  Se eles não encontram um antígeno no nódulo linfático, eles saem via vasos linfáticos e voltam ao sangue via ducto torácico. É estimado que 1-2% dos linfócitos recirculam a cada hora. Se os linfócitos nos nódulos linfáticos encontram um antígeno, que tenha sito transportado para o nódulo linfático via vasos linfáticos, as células se tornam ativadas, dividem-se e diferenciam-se  para se transformarem em plasmócitos, Th ou célula Tc. Após alguns dias as células efetoras podem sair dos nódulos linfáticos via vasos linfáticos e retornam ao sangue via ducto torácico e daí encontram seus caminhos para o local do tecido infectado. 

         Linfócitos não instruídos (virgens) entram nos nódulos linfáticos deixando o sangue via vênulas endoteliais altas (HEVs). Receptores-guias nos linfócitos dirigem as células para os HEVs.  Nos linfonodos, linfócitos com o receptor de antígeno apropriado encontram o antígeno, que foi transportado aos linfonodos pelas células dendríticas ou macrófagos. Após a ativação os linfócitos expressam novos receptores que permitem as células sairem do linfonodo e se re-introduzirem na circulação. Receptores nos linfócitos ativados reconhecem moléculas de adesão celular expressas nas células endoteliais próximo ao local de uma infecção e quimiocinas produzidas no local da infecção ajudam a atrair as células ativadas (Figura 7).

 

  IMUNIDADE: CONTRASTES ENTRE NÃO-ESPECÍFICO E ESPECÍFICO

A. Não-específica (natural, nativa, inata)

1. Sistema existente antes da exposição ao antígeno
2. Não há discriminação entre antígenos
3. Pode ser aumentada após exposição ao anígeno por meio do efeito de citocinas

B. Específica (adquirida, adaptativa)

1. Induzida pelo antígeno
2. Aumentada pelo antígeno
3. Demonstra discriminação refinada

As características identificadoras do sistema imune específico são a memória e a especificidade.

1. O sistema imune específico "lembra" cada encontro com um micróbio ou antígeno estranho, de forma que encontros subsequentes estimulam o aumento progressivo de mecanismos eficientes de defesa.

2. A resposta imune específica amplifica os mecanismos de proteção da imunidade não-específica, dirige ou concentra esses mecanismos no local de entrada do antígeno, e assim torna-os mais capazes de eliminar antígenos estranhos.

 

Figure 8 CELULAS DO SISTEMA IMUNE

Todos os tipos de células do sistema imune se originam da medula óssea. 

 

  Linfócito T humano (SEM x12,080)  © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Utilizado com permissão t-lymph-dk2.jpg (27540 bytes)  Linfócito T Humano Atacando Tumor de Fibroblasto / Cancer Cells (SEM x4,000)  © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Utilizado com permissão

monocyte.jpg (472329 bytes)  Esfregaço sanguíneo mostrando um monócito (esquerda) e dois neutrófilos © Bristol Biomedical Image Archive Utilizado com permissão  

monocyte-darb.jpg (52914 bytes)   Monócito, coloração pelo giemsa esfregaço de sangue periférico © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permissão

eosinoph-darb.jpg (43719 bytes) Eosinófilo, coloração pelo giemsa esfregaço de sangue periférico © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permissão

lympho-smear1.jpg (106241 bytes) Esfregaço sanguíneo mostrando pequenos linfócitos © Bristol Biomedical Image Archive Utilizado com permissão

llympho-darb.jpg (47205 bytes)  Grande linfócito, coloração pelo giemsa esfregaço de sangue periférico © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permissão

neut-em.jpg (60269 bytes) Neutrófilo – electromicrografia. Note os dois lobos e os grânulos azurófilos © Dr Louise Odor, University of South Carolina School of Medicine  

neutroph-darb.jpg (39757 bytes) Neutrófilo, coloração pelo giemsa esfregaço de sangue periférico © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permissão

Linfócitos T (células pré-T) e granulócito (neutrófilo).  © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Utilizado com permissão

 

eosinophil.jpg (519675 bytes) Eosinófilo em esfregaço sanguíneo © Bristol Biomedical Image Archive Utilizado com permissão
slympho-darb.jpg (40369 bytes)  Pequeno Linfócido, coloração pelo giemsa esfregaço de sangue periférico  © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permissão
 


 

Existem duas linhagens principais que se derivam da célula-tronco hematopoiética:

1. a linhagem linfóide

Linfócitos T (células T)
Linfócitos B (células B)
Células assassinas naturais (células NK)

2.a linhagem mielóide

Monócitos, macrófagos
Células de Langerhans, células dendríticas
Megacariócitos
Granulócitos (eosinófilos, neutrófilos, basófilos)

 

    

 

Seleção clonal

Os quatro princípios básicos da hipótese da seleção clonal
Cada linfócito carrega um único tipo de receptor específico
A interação entre uma molécula estranha e um receptor de linfócito capaz de ligar essa molécula com alta afinidade leva à ativação do linfócito
As células efetoras diferenciadas derivadas de um linfócito ativado irão carregar receptores de especificidade idêntica àquela da célula parental da qual o linfócito foi derivado
Linfócitos carregando receptores específicos de moléculas próprias são deletados em um estágio inicial do desenvolvimento e estão portanto ausentes no repertório dos linfócitos maduros

 

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