Dr Alvin Fox BACTERIOLOGÍA INMUNOLOGÍA MICOLOGÍA PARASITOLOGÍA VIROLOGÍA

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BACTERIOLOGÍA – CAPÍTULO DIEZ 

 aspectOs GeneralES DE LA patogÉnesis bacteriaNA 

   TRADUCIDO POR DR. FERNANDO ENRÍQUEZ Y DRA. PAULA FIGUEROA
 

VA EL CAPÍTULO 11

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DR PAULA FIGUEROA


Lecturas: Murray, Tercera Edición Capítulos 9,19

 

PALABRAS CLAVE
Patógeno/Epidemia
Flora normal
Infección
Enfermedad infecciosa
Huésped comprometido
Infección oportunista
Nosocomial
Transmisión
Postulados de Koch
Adherencia
Penetración
Invasividad/diseminación
Parásito extra/intracelular
Cápsula
Exotoxina
Endotoxina
Inmunopatología
Autoimmunidad

Panorama general.

La patogénesis es un proceso multi-factorial que depende del estado immunológico del individuo, de la naturaleza de las especies o de las cepas bacterianas (factores de virulencia) y de la cantidad de organismos en la exposición inicial.

Un número limitado de especies bacterianas son responsables de la mayoría de las enfermedades infecciosas en los individuos sanos.  Gracias al éxito de las vacunas, los antibióticos y las medidas efectivas en salud pública, se había pensado hasta ahora que las epidemias eran cosa del pasado. Debido al surgimiento de organismos resistentes a los antibióticos, esta situación ha cambiado rápidamente.

Todos los humanos estamos  colonizados por bacterias (flora normal) que viven en las superficies externas (incluyendo la piel, intestinos y vías respiratorias). Estamos también constantemente expuestos a bacterias del ambiente (incluyendo aire, agua, suelo y alimentos). Normalmente gracias a nuestros mecanismos de defensa, la mayoría de estas bacterias no causan daño. En pacientes inmunocomprometidos, cuyas defensas están debilitadas, estas bacterias causan a menudo enfermedades infecciosas oportunistas cuando ingresan a la corriente sanguínea (después de una cirugía, cateterización u otras modalidades de tratamiento). Cuando estas infecciones son iniciadas en el hospital, son referidas como nosocomiales. Algunas bacterias comunes encontradas en la flora normal incluyen a Staphylococcus aureus, S. epidermidis y Propionibacterium acnes (encontrado en la piel) así como Bacteroides y Enterobacteriaceae encontrados en el intestino (esta última especie en cantidades mucho menores).

Postulados de Koch (modificados)

1. El microorganismo debe ser siempre hallado en humanos con la enfermedad infecciosa pero nunca en individuos sanos.

 2. El microorganismo debe ser aislado de humanos con la enfermedad infecciosa y poder crecer en cultivos puros.

3. El microorganismo aislado cultivo puro debe iniciar la enfermedad cuando es inoculado en animales susceptibles

4. El microorganismo deberá ser re-aislado de los animales experimentalmente infectados.

Los postulados 3 y 4 son extremadamente importantes como prueba definitiva de su papel como agente causal de la enfermedad en humanos. Sin embargo, esto depende de la habilidad de desarrollar modelos animales que asemejen a la enfermedad en los humanos. En muchos casos tales modelos no existen.

Transmisión

Las especies específicas de bacterias (o cepas dentro de una especie) inician la infección después de ser transmitidas por diferentes routas a sitios específicos del cuerpo humano. Por ejemplo, las bacterias se transmiten en gotitas aerotransportadas al tracto respiratorio, por ingestión de alimentos o agua, o por contacto sexual

Adherencia

Las infecciones bacterianas son iniciadas generalmente por la adherencia del microbio a una superficie epitelial específica del cuerpo.  Lo contrario ocurre cuando el organismo es eliminado ya sea por peristalsis y defecación (en el intestino), por acción de los cilios, tos y estornudos (en las vías respiratorias) o por micción (en el tracto urogenital). La adherencia no es simplemente una unión inespecífica sino que existen interacciones específicas entre constituyentes externos en la célula bacteriana (adhesinas) y en las células del organismo (receptores), es decir, interacciones adhesina-receptor.

Los estreptococos  (S. pyogenes) tienen  fimbrias en su superficie que contienen dos componentes principales, la proteína M y el ácido lipoteicoico. La fibronectina presente en el plasma se une a las células epiteliales y las porciones de ácidos grasos del ácido lipoteicoico interactúan a su vez con la fibronectina.
   E. coli con fimbrias (TEM x17,250)  © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Usada con permiso Las cepas de E. coli con diferentes características de superficie causan distintas enfermedades. Entre los pili más extensamente estudiados están los de E. coli uropatogénica. Ciertas adhesinas presentes en los extremos de las fimbrias de E. coli facilitan la unión a las células epiteliales. Las fimbrias tipo 1 se unen a receptores que contienen manosa. Mientras que las fimbrias P permiten la unión a glicolípidos que contienen galactosa (e.g. cerebrosidos) y a glicoproteínas presentes en las células epiteliales. Se denominan fimbrias "P" porque originalmente se demostró que se unían a los antígenos de eritrocitos del  grupo sanguíneo P de humanos.
 
 

Penetración y diseminación

Algunos patógenos bacterianos se alojan en las superficies epiteliales como por ejemplo Vibrio cholerae. Otras especies son capaces de penetrar estas barreras pero permanecer localmente. Otros pasan a la corriente sanguínea y de ahí a otros sitios sistémicos. Esto generalmente ocurre en el intestino, tracto urinario y tracto respiratorio y en menor medida a través de la piel. Por ejemplo, Shigella penetra a las células epiteliales del intestino al activar su función endocítica; Shigella no se disemina por la vía sanguínea. En otros casos, las bacterias (ej. Salmonella typhi) pasan a través de las células epiteliales a la circulación sanguínea. Así, la invasión se refiere a la habilidad de un organismo para entrar a una célula, aunque en algunos casos esto puede significar un paso posterior hacia el sistema vascular. Borrelia burgdorferi se transmite a la circulación sanguínea a través de la piel por medio de una picadura de insecto. Ciertas endotoxinas degradativas secretadas por algunas bacterias (ej. hialuronidasa o colagenasa) pueden aflojar la matriz del tejido conectivo aumentando la facilidad del paso de las bacterias a través de estos sitios.

Sobrevivencia en el hospedero

Muchos patógenos bacterianos son capaces de resistir a la acción citolítica del plasma y de otros fluidos corporales  que contienen anticuerpos y complemento (ir aquí) (vía clásica) o complemento solo (vía alterna) o lisozima. La destrucción de los patógenos extracelulares ocurre en mayor medida dentro de los fagocitos después de la opsonización (por anticuerpos y/o complemento) y la fagocitosis. Evadir la fagocitosis es por lo tanto un mecanismo principal de supervivencia para los patógenos extracelulares. La presencia de cápsulas (en muchos patógenos), la proteína A (S. aureus) y la proteína M  (S. pyogenes) funcionan en este sentido.

La proteína A es un constituyente asociado a la superficie de S. aureus pero también es un producto que se secreta y se une a la porción Fc de las inmunoglobulinas. Las bacterias, al unírseles el anticuerpo, activan la vía clásica del complemento lo cual resulta en la fijación de C3. La fagocitosis ocurre cuando las bacterias opsonizadas se unen a los receptores que reconocen a las porciones Fc de las inmunoglobulinas y/o a regiones del componente C3. La proteína A es anti-complementaria (ya que cuando se une a la IgG, se activa la cascada del complemento, bajando los niveles del complemento). Lo anterior significa que en presencia de la proteína A, habrá menos fijación del complemento y por lo tanto la interacción de la bacteria con los receptores para C3  no ocurrirá. Por otro lado, la proteína A libre se une a las porciones Fc de la IgG por lo que la fagocitosis vía receptores de Fc será inhibida debido al impedimento estérico.

Los peptidoglicanos, así como los polisacáridos, activan a la cascada alterna del complemento. En S. pyogenes el péptidoglicano está suficientemente expuesto de tal manera que es capaz de unir complemento por la vía alterna. La proteína M del estreptococo del grupo A es el componente anti-fagocítico de las fimbrias. La proteína M se une al fibrinógeno del plasma lo cual bloquea la unión del complemento a las capas de peptidoglicano que cubre a las bacterias. Por lo tanto, los estreptococos en un suero no inmune no son fagocitados.

Los patógenos intracelulares (tanto obligados como facultativos) deben evitar ser destruidos dentro de los fagolisosomas. Esto ocurre cuando los parásitos evitan a estas vesículas o las lisan para luego establecerse en el citoplasma. Alternativamente, los patógenos pueden sobrevivir en los fagosomas (inhibiendo la fusión de los fagosomas con los lisosomas o bien se hacen resistentes a las enzimas degradativas si ocurre la fusión con los lisosomas).

Daño tisular

Las bacterias causan daño a los tejidos por varios mecanismos distintos que implican: 1) exotoxinas 2) endotoxinas e inmunidad no-específica, 3) inmunidad específica humoral y celular.
 

 

Exotoxinas

Muchas bacterias producen proteínas (exotoxinas) que por su acción enzimática modifican o bien destruyen determinadas estructuras celulares. Los efectos de las exotoxinas usualmente se observan de manera aguda, ya que son suficientemente potentes para producir efectos serios (ej. la muerte) como resultado. Ejemplos de estos son el botulismo, el ántrax, el cólera y la difteria. Si el huésped sobrevive a la infección aguda, los anticuerpos neutralizantes (anti-toxina) frecuentemente se producen de manera tal que neutralizan los efectos de la exotoxina. Las diferentes clases de exotoxinas incluyen:

(1) Toxinas que actúan sobre la matriz extracelular del tejido conectivo.

Ejemplos. La colagenasa de Clostridium perfringens y la hialuronidasa de Staphylococcus aureus.

(2) Toxinas que tienen un componente de unión "B" y un componente catalítico "A" (Toxinas tipo A-B)

Estas incluyen:
a) Aquellas con actividad ADP-ribosiladora ej. la toxina del cólera, la toxina termo-lábil de E. coli, las toxinas de Pseudomonas aeruginosa y difteria.
b) Aquellas con actividad lítica sobre el rRNA 28S ej. las toxinas shiga y shiga-like (o vero).
c) Aquellas con un sitio de acción parcialmente caracterizado ej. la toxina botulínica, la toxina del tétanos u la toxina letal del ántrax.

(3) Toxinas con daño a las membranas. ej. la toxina delta de Staphylococcus aureus.

Toxinas que actúan extracelularmente. Estas incluyen proteasas, colagenasas y hialuronidasas. Por ejemplo, Clostridium perfringens produce una colagenasa muy potente, mientras que Staphylococcus aureus produce una hialuronidasa. El daño a la matriz del tejido conectivo (por la hialuronidasa y la colagenasa) puede "aflojar" las fibras tisulares  permitiendo al microorganismo diseminarse mas facilmente a través de los tejidos. También se encuentra incluída en este grupo la exfoliatina de Staphylococcus aureus la cual causa una separación de las láminas entre la epidermis y es el agente causal del síndrome de la piel escaldada del recién nacido.

Toxinas A - B. Tales toxinas consisten de dos componentes. Uno de los cuales se une a las superficies y el otro pasa al interior de la membrana hacia el citoplasma donde realmente actúa. Las toxinas clásicas que han demostrado que actúan de esta manera son las del cólera y la difteria.

(i) Exotoxinas ADP-ribosiladoras.

La toxina diftérica (producida por Corynebacterium diphtheriae) está  codificada por el gen tox de un fago. La toxina se sintetiza como una cadena polipeptídica y rápidamente es procesada para dar dos cadenas que se mantienen juntas por un enlace disulfuro. B se une a las células y A lleva la actividad enzimática. A se endocita y desde el endosoma pasa al citosol. La toxina diftérica, lleva a cabo la ADP-ribosilación del factor de elongación (EF2) en los ribosomas, inhibiendo por lo tanto la síntesis de proteínas. La exotoxina A de Pseudomonas tiene un mecanismo de acción similar al de la toxina diftérica.

La toxina colérica tiene varias subunidades las cuales forman un anillo pentamñerico de B con la subunidad A monomérica insertada en el centro. B se une a los gangliósidos sobre la superficie celular y parece proveer de un canal a través del cual penetra A. A1 se forma por una modificación proteolítica y después de la internalización lleva a cabo la ADP-ribosilación de un complejo regulador en la membrana celular (usando NADH como substrato), causando así la activación de la enzima adenilato ciclasa. La activación de la adenilato ciclasa da lugar a un incremento en la producción del AMP cíclico, lo que  lleva a un decremento en la incorporación de cloruro de sodio desde el lumen intestinal y activa la secreción de iones y agua dando lugar a la diarrea. La toxina termolábil de E. coli tiene un modo de acción similar.

(ii) Toxinas que actúan sobre el rRNA 28S

Las toxinas de Shiga (codificadas en el cromosoma) están involucradas en la patogénesis de la shigelosis, mientras que las toxinas shiga-like (o semejantes a la de Shiga) son codificadas por fagos. Estas se producen principalmente por E. coli enterohemorrágica. Estas toxinas comparten un mecanismo de acción común. Un fragmento de la subunidad A pasa por el ribosoma donde tiene actvidad de N-glycosidasa sobre un solo residuo de adenosina; ej. el enlace entre la base y la ribosa se anula. La diarrea es el resultado, no de una forma activa de secreción de iones/agua, sino de una deficiente absorción de agua debida a la muerte de las células epiteliales, los enterocitos, por la inhibición de su síntesis de proteínas.

(iii) Sitio de acción parcialmente caracterizado

Las neurotoxinas botulínicas, la tetanospasmina y la toxina letal de B. anthracis parecen ser del tipo de las exotoxinas A-B. La toxina botulínica actúa causando inhibición de la liberación de la acetilcolina a nivel de la unión neuromuscular. La toxina del tetanos se absorbe a nivel de las uniones neuromusculares y se transporta a través de los axones hacia las sinapsis. Entonces actúa inactivando las neuronas inhibidoras. Las exotoxinas del tétanos y el botulismo, parecen tener componentes B, pero el mecanismo de acción de sus subunidades A no se conoce. El componente B de la toxina letal de B. anthracis es el antígeno protector; es interesante que este componente también sirve como subunidad B para la toxina de edema.

Toxinas que dañan la membrana: Estas toxinas digieren enzimáticamente componentes como los fosfolípidos (o proteínas) de las  membranas, es decir, se comportan como detergentes. En cada caso producen hoyos en la membrana celular y los contenidos citoplásmicos se pueden derramar. La ("toxina") fosfolipasa de C. perfringens es un ejemplo de una toxina por daño a la membrana. Esta destruye a los vasos sanguíneos deteniendo así el influjo o llegada de las células inflamatorias, lo cual también ayuda a crear un ambiente anaeróbico mismo que es importante para el crecimiento de este microorganismo anaerobio estricto. La toxina delta de S. aureus es una proteína extremadamente hidrofóbica que se inserta en las membranas celulares y se cree que tenga una acción similar a la de un detergente. 

Endotoxinas

A pesar de los  avances de la era de los antibióticos, alrededor de 200,000 pacientes desarrollarán sepsis por Gram negativos cada año, de los cuales alrededor de 25-40% morirán finalmente debido a un choque séptico. El choque séptico involucra hipotensión (debida a los fluidos tisulares que se mezclan), coagulación intravascular diseminada y fiebre la cual es frecuentemente fatal debido a la falla sistémica masiva. Esto incluye la pérdida de oxigenación efectiva de los tejidos sensibles tales como el cerebro. No hay terapia efectiva para revertir la actividad tóxica del lípido A o el peptidoglicano en los pacientes.

Las endotoxinas son componentes tóxicos de la envoltura (membrana y pared) de la célula bacteriana. La endotoxina clásica y la más potente es el lipopolisacárido (LPS). Sin embargo, el peptidoglicano despliega muchas propiedades similares a la endotoxina. Ciertos peptidoglicanos (PG) son poco biodegradables y su presencia puede causar daño tisular, tanto de tipo crónico como de tipo agudo. Las endotoxinas son disparadores "no-específicos" de la inflamación. Por ejemplo, las células del sistema inmune y otras más se estimulan y liberan citocinas (incluyendo la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral). Las endotoxinas también activan la ruta alterna del complemento (ir aquí). La producción de éstas citocinas dá lugar a la atracción de células polimorfonucleares hacia los tejidos afectados. El PG, el LPS y ciertos otros componentes de la pared celular (ej. el ácido teicóico pneumococal) son también activadores de la cascada alterna del complemento. Por tanto muchas bacterias unirán al complemento favoreciendo su incorporación y muerte por los fagocitos en ausencia del anticuerpo. Ciertos productos secundarios del complemento son también quimoatrayentes para los neutrófilos. Las endotoxinas también son potentes mitógenos para las células B, los activadores policlonales de células B y los adyuvantes (para ambos tipos de inmunidad, la inmunidad mediada por anticuerpos y la inmunidad mediada a través de células); esto juega un papel en el desarrollo de una respuesta crónica deseable para poder manejar a los microbios si estos no se han eliminado en una infección aguda.

En una infección "primaria", durante la fase aguda, la inmunidad "no antígeno-específica" (ir aquí) Será de primordial importancia en erradicar la infección. Si el microorganismo persiste (o aparece en una in re-infección en fecha posterior), la inmunidad específica será de mayor significancia para disminuir el crecimiento de los microorganismos o para la eliminación de la infección. Esto es importante en las infecciones crónicas tales como la tuberculosis, la lepra, la enfermedad de Lyme y la sífilis.
 

 

Inmunopatología

El tejido infectado a veces actúa solamente como un inocente observador y le aparece una inmunopatología. Esto puede ocurrir en las infecciones tanto agudas como crónicas. La sobre-estimulación de la producción de citocinas y la activación del complemento por las endotoxinas puede causar daño tisular en ausencia de respuesta inmune. Los antígenos generados que liberan continuamente los microbios viables y persistentes, subsecuentemente van a incrementar los anticuerpos de la respuesta humoral y la inmunidad mediada por células resultará en una inmunopatología crónica. Ciertos antígenos que no se degradan eficientemente (ej. el polisacárido pneumococal y la pared celular del grupo A estreptococal) pueden mantener la inmunopatología que causan, aún en ausencia de agentes vivos persistentes. Otros antígenos bacterianos dan reacción cruzada con antígenos procedentes de los tejidos del huésped, causando así el desarrollo de autoinmunidad (ej. la proteína M de S. pyogenes presenta reacción cruzada con la miosina de  mamíferos). Por tanto la inmunopatología puede persistir aún después de que la infección y los antígenos microbianos se hayan eliminado.

El sistema inmune en la resistencia a la infección - ejemplos

1. Parásitos extracelulares. Los anticuerpos causan lisis del microorganismo y/o su opsonización para favorecer la ingestión por los  fagocitos y en tal punto son rápidamente eliminados.

2. Parásitos intracelulares. Principalmente son eliminados por la inmunidad mediada por células.

3. Las exotoxinas pueden ser neutralizadas por antitoxinas. Estas se pueden inducir usando vacunas basadas en toxoides (los toxoides son antigénicos pero no tóxicos). Esto ocurre, por ejemplo, en la vacunación contra la difteria.

4. Ciertos microorganismos producen proteasas contra IgA (incluyendo H. influenzae, S. pneumoniae, N. gonorrhoeae and N. meningitidis), estas le ayudan a sobrevivir sobre las superficies externas.

 

 

 

 

 

Algunos microrganismos de Interés Médico

Cocos aerobios Gram negativos
Neisseria

Cocos Gram positivos (anaerobios facultativos)
Streptococcus
Staphylococcus

Espiroquetas
Treponema
Borrelia
Leptospira

Cocos anaerobios Gram positivos
Peptococcus
Peptostreptoccus

Espirilos, Gram negativos
Campylobacter
Helicobacter

Bacilos Gram positivos formadores de endosporas
Bacillus
(aerobic)
Clostridium
(anaerobic)

Bacilos aerobios Gram negativos
Pseudomonas
Bordetella
Francisella

Bacilos aerobios esporógenos Gram positivos
Listeria
Erysipelothrix

Bacilos aerobios facultativos Gram negativos
a) Enterobacteriaceae
Escherichia
Salmonella
Shigella
Yersinia
Enterobacter
Proteus
Serratia
Edwardsiella

b) Otros
Vibrio
Hemophilus
Pasteurella

c) Legionellaceae
Legionella
Tatlockia

 

Actinomicetos y microorganismos relacionados
Corynebacterium
Mycobacterium
Nocardia
Actinomyces

Corynebacterium-like in appearance
Propionibacterium

Bacterias Gram negativas de crecimiento fastidioso
Brucella
 Rochalimeae/Bartonella
Chlamydia
Rickettsia
Mycoplasma

Bacilos anaeróbios Gram negativos
Bacteroides
     
 

ALGUNAS EXOTOXINAS DE IMPORTANCIA

  Microorganismo Enfermedad Toxina Mayor información
Bacillus anthracis Antrax

Toxin de edema

Complejo antígeno protector/Factor Edema
    Toxina Letal Factor Letal / complejo antígeno protector
Clostridium botulinum Botulismo Toxina Botulínica Bloquea la liberación de  acetilcolina
Clostridium difficile

Colitis pseudo  membranosa

Enterotoxina
Clostridium perfringens Gangrena Gaseosa

Toxina  Alfa Hialuronidasa

Fosfolipasa,  (lecitinasa)
  Envenenamiento alimentario Enterotoxina  
Clostridium tetani Tétanos

Tetanospasmina

Bloquea la acción de las neuronas inhibidoras
Corynebacterium diphtheriae Difteria Toxina diftérica Inhibe la ADP ribosilación del factor de elongación-2 (EF2)
Escherichia coli Diarrea (ETEC)

Toxina  termolábil

Activa la adenilato ciclasa
    Toxinas  termoestables Activan la adenilato ciclasa
  Colitis Hemorrágica

Vero-toxina

 
Pseudomonas aeruginosa Enfermedades propias de huésped comprometido Exotoxina A  Inhibe a EF2
Staphylococcus aureus Infecciones oportunistas Toxinas alfa-gamma, leucocidina
Choque Tóxico Toxina del choque tóxico (endotoxina)
Envenenamiento alimentario Enterotoxina
Síndrome de la piel escaldada Exfoliatina
Streptococcus pyogenes Fiebre escarlatina
Choque Tóxico
Toxina Eritrogénica/pirogénica  
  Shigella dysenteriae  

Disentería bacilar

Toxina de Shiga

Inhibe la síntesis de proteínas degradando al rRNA 28S
Vibrio cholerae Cólera Colerágeno o toxina colérica Activa la adenil ciclasa mediante ADP-ribosilación
   


  Regreso a la Sección de Bacteriología de Microbiología e Immunología On-line

Regreso al  Departmento de Microbiología e Immunología

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