Antibiotics that affect the cell envelope


Dr Alvin Fox	BACTERIOLOGÍA	INMUNOLOGÍA	MICOLOGÍA	PARASITOLOGÍA	VIROLOGÍA
EN INGLÉS	BACTERIOLOGÍA – CAPÍTULO CINCO ANTIBIÓTICOS QUE AFECTAN LA PARED CELULAR Traducido por : Dr. en C. Paula Figueroa-Arredondo, M. en C. Ana Laura Luna-Torres
VA EL CAPÍTULO 6
VIDEOCONFERENCIA EN INGLÉS
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
E-MAIL DR PAULA FIGUEROA
MICROBE RADIO Dutch Penicillin History Antibiotic Resistance Antibiotics: Microbes Fight Back Where Do We Get Antibiotics? Genomics: A Way to Find New Antibiotics Antibiotic Stewards Antibiotic Usage in Hospitals	ESTERILIZATION El término esterilización se refiere a la muerte (o eliminación) de TODAS las bacterias de manera no selectiva. Por ejemplo, esterilizar en autoclave involucra el calentamiento de líquidos (por ejemplo medios de cultivo) o sólidos a 121^oC bajo presión de vapor. Los materiales en este caso obviamente deben ser resistentes al calor. El óxido de etileno se usa con frecuencia en los hospitales para esterilizar equipo que no puede ser calentado. Los filtros de membrana poseen poros que atrapan a las bacterias, no obstante permiten que algunos fármacos y sustancias químicas pequeñas los atraviesen, así que es posible utilizar filtros pre-esterilizados para la esterilización de soluciones delicadas. La luz ultravioleta se usa para disminuir los niveles bacterianos en las superficies como en las salas de operaciones, sin embargo, no es completamente efectiva. La radiación ionizante es más eficiente y puede ser utilizada para esterilizar instrumental y alimentos. Los desinfectantes (por ejemplo los basados en fenol) pueden ser útiles para eliminar bacterias en algunos instrumentos, pero no pueden ser utilizadas para consumo de ingesta o sobre la piel. Los antisépticos (por ejemplo el yodo o el alcohol al 70%) se usan vía tópica (por ejemplo en la superficie de la piel) para reducir la carga bacteriana. ANTIBIOTICOS En contraste, los antibióticos son agentes que son “selectivamente” tóxicos para las bacterias (ya sea porque las matan [bactericida] o porque inhiben su crecimiento [bacteriostático] sin dañar al paciente. De esta forma pueden ser ingeridos. Estos compuestos por definición, deben actuar sobre estructuras que se encuentran en las bacterias, pero no en el huésped. Los antibióticos trabajan mas eficientemente en colaboración con el sistema inmune activo, para matar las bacterias infecciosas eliminándolas del huésped. Después del aislamiento de colonias puras (ver la Conferencia 2 de Bacteriología, Bacteriology lecture 2), la susceptibilidad de los aislamientos bacterianos se puede ensayar en una amplia variedad de antibióticos. La concentración inhibitoria mínima (MIC) se refiere a la concentración más baja de antibiótico que detiene visiblemente el crecimiento bacteriano. La forma más simple, la zona de inhibición del crecimiento bacteriano alrededor de un disco impregnada con el antibiótico (método de Kirby-Bauer) es otra medida de la actividad del antibiótico. INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PARED CELULAR Una clase principal de antibióticos, es aquella de los que inhiben la síntesis de peptidoglicanos (Figura 1). Una vez que se inhibe la síntesis de la pared celular (lo que involucra proteínas de unión a penicilina, PBPs), puede ocurrir autolisis enzimática de la pared celular. Sin la influencia restrictiva de la pared celular, la elevada presión osmótica dentro de la célula hace estallar a la membrana interna y/o externa de la bacteria. Por lo tanto estos antibióticos son generalmente bactericidas. Varios mecanismos están involucrados en la inhibición de la síntesis de peptidoglicanos: (1) Los dos aminoácidos terminales de la cadena lateral peptídica del peptidoglicano son aminoácidos poco usuales (la D-alanina se opone a su isómero, la L-alanina). El antibiótico cicloserina es un análogo de la D-alanina, el cual interfiere con la conversión enzimática de la L-alanina a D-alanina proceso que se lleva a cabo en el citoplasma. Por lo tanto, en ausencia de la D-alanina la subsecuente síntesis del peptidoglicano no puede ocurrir. (2) La subunidad de peptidoglicano (que contiene una cadena lateral y un péptido anclado para ser utilizado en la formación de un puente de entre-cruzamiento) atravieza la membrana citoplasmática estando unida a una molécula de undecaprenol difosfato. Luego de alcanzar la pared celular el monómero naciente de peptidoglicano deja el acarreador , el undecaprenol difosfato se desfoforila hasta su forma de monofosfato. La Bacitracina inhibe esta reacción de defosforilación y por lo tanto, en ausencia de su acarreador monofosforilado, la síntesis de la subunidad de peptidoglicano se detiene.
Lecturas sugeridas: Murray, Tercera edición Capítulos 10 y 20
PALABRAS CLAVE Esterilización/desinfección/ Antisépsis Antibiótico Toxicidad selectiva Bactericida Bacteriostático Concentración mínima inhibitoria (MIC) Pruebas de susceptibilidad Proteínas de unión a proteínas (PBP) Autolisinas Cicloserina Bacitracina Vancomicina Beta lactamasa Penicilinas Cefalosporinas Monobactamos Acido Clavulínico Penicilinasa/beta lactamasa Resistencia a Polimixina B

TUTORIAL EN INGLÉS Antibiotic Attack HHMI Requires Flash
Figura 1 Unión cruzada de peptidoglicanos. Figura 2 Estructura de la penicilina	(3) El paso final en la síntesis de peptidoglicano involucra la formación del enlace de la porción azúcar de la subunidad de peptidoglicano con la columna de glicano del polímero existente en la pared celular. Entonces se lleva a cabo la unión de entre-cruzamiento de la porción péptídica de la subunidad con el péptido ubicado ya en la pared celular. Durante este proceso la D-alanina se elimina enzimáticamente del extremo de una cadena lateral de péptidos preexistente, permitiéndole unirse de manera entre-cruzada (mediante un nuevo enlace peptídico) a la subunidad del peptidoglicano. La Vancomicina se une al dipéptido D-alanina-D-alanina y por lo tanto se inhibe la transpeptidación (cross-linking, unión cruzada) por simple impedimento estérico. (4) Los antibióticos beta-lactámicos que incluyen a las penicilinas (por ejemplo ampicilina) las cefalosporinas y las monobactamicos. Se unen e inhiben a las enzimas (proteínas de unión a penicilina) involucradas en la transpeptidación (unión cruzada) de peptidoglicanos. Estos antibióticos tienen en común el anillo lactámico de cuatro miembros. Unido al anillo lactámico, las penicilinas tienen un anillo adicional de cinco miembros y las cefalosporinas un anillo de seis miembros. Los monobactamicos consisten solamente del anillo lactámico y muestran actividad antibiótica.
Figura 3 Resistancia a beta-lactamasas – Bacterias Gram negativas Figura 4 Resistancia a beta lactamasas - Bacterias Gram-positivas	PENICILINA La penicilina la sintetiza el hongo Penicillium chrysogenum. Durante la fermentación el hongo forma el ácido-6-aminopenicilánico el cual consta de la fusión de un anillo tiazólico y un anillo beta lactámico (Figura 2). Sin embargo, este anillo es lábil a pH ácido y está sujeto a la degradación por enzimas bacterianas. Sus derivados más estables se elaboran bioquímicamente de manera que adicionalmente incrementen su estabilidad, se absorban mejor por el tracto gastrointestinal y tengan un más amplio espectro de efectos bactericidas. Varias cadenas laterales procedentes de síntesis química, se han unido a las estructuras de anillos lactámicos de forma sintética, produciendo un número de antibióticos con diferentes propiedades en el huésped. Muchas penicilinas (Figura 2) muestran poca actividad contra las bacterias Gram negativas, debido a que no penetran la membrana externa. Las cefalosporinas y otras penicilinas mas recientes son activas contra las bacterias gram negativas ya que pueden penetrar la membrana externa. Otras penicilinas químicamente modificadas presentan una menor tasa de eliminación por parte del paciente, disminuyendo así la frecuencia de administración de estos fármacos. Las penicilinas pueden ser destruídas por las beta-lactamasas (o penicilinasas) que producen las cepas bacterianas resistentes (Figura 3). El ácido clavulínico también posee un componente beta lactámico, mediante el cual se une fuertemente a las beta-lactamasas, impidiendo su disociación como sustrato e inhibiendo por lo tanto la actividad de las beta-lactamasas. Este compuesto se utiliza en combinación con otras penicilinas, permitiendo su uso contra bacterias que de otra manera presentarían resistencia. Otra forma de resistencia involucra un cambio en la estructura de las proteínas de unión a penicilina (PBPs, penicillin binding proteins), de tal manera que el antibiótico no se una eficientemente con ellas (Figura 4). En el caso de las bacterias gram negativas, las penicilinas atraviesan la membrana externa por medio de porinas. Los mecanismos de resistencia se pueden desarrollar a través de mutación, dando lugar a la aparición de porinas modificadas.

Figura 5 Estructura de polimixina	POLYMYXIN B La polimixina B (Figura 5) se une a la porción Lípido A del lipopolisacárido y también se une a fosfolípidos. Sin embargo, se une preferencialmente al Lípido A. Esto desestabiliza la membrana externa de las bacterias gram negativas. Debido a que la membrana celular no se encuentra expuesta en las bacterias gram positivas, la polimixina tiene poca efectividad contra ellas. Esta droga es tóxica a las células humanas, debido a que también puede lisar a las membranas eucarióticas, esto explica que su uso clínico sea limitado.
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