Dr Richard Hunt

BACTERIOLOGÍA INMUNOLOGÍA MICOLOGÍA PARASITOLOGÍA VIROLOGÍA

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VIROLOGÍA – CAPÍTULO SIETE  

PARTE TRES

EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y EL SIDA

EL CURSO DE LA ENFERMEDAD

Traducido por :
Sarah M. Castillo - Jorge, Clinica Corominas
Santiago, Rep. Dominicana
 

 

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hiv time course.jpg (46994 bytes)  Titulación viral, número de células CD4 y titulación de anti-gp120 durante el curso de una infección por VIH.  

hiv time course2.jpg (43312 bytes)  Titulación de virus, número de células CD4 y CD8 durante el curso de una infección por VIH.

Figura 4

Desde la infección inicial, transcurren aproximadamente de 8 a 10 años antes de que las manifestaciones clínicas del SIDA puedan observarse; aunque, este periodo puede ser de dos años menos o dos años más. Aproximadamente el 10% de los pacientes sucumben al SIDA en 2 ó 3 años.

a) Infección Aguda (síndrome retroviral agudo)

Si fue adquirido sexualmente, el virus entra al cuerpo en macrófagos infectados en el semen o en secreciones vaginales. Las células dendríticas en el epitelio mucoso fijan al virus descamado por los macrófagos y los transportan  a los nódulos linfáticos en donde se infectan las células T4 CD4+. Durante el transcurso de la enfermedad, el virus emigra a otros tipos de células.

Inicialmente, la infección por VIH produce una enfermedad moderada que es auto limitante. Esto no se observa en todos los pacientes y más de la mitad de los mismos permanecen asintomáticos durante el periodo inicial de la infección. En el periodo inmediatamente después de la infección, las titulaciones del virus aumentan (más o menos de 4 a 11 días luego de la infección) y continúa en niveles altos por varias semanas (figura 4). El paciente con frecuencia experimenta síntomas del tipo de la mononucleosis (fiebre, eritema, edematización de las glándulas linfáticas) pero ninguna de estas manifestaciones amenaza la vida. Hay una disminución inicial en el número de células CD4+ y un aumento en las CD8+ pero rápidamente retornan a sus niveles normales. En esta etapa las titulaciones del virus están muy altas casi tanto como cien millones partículas virales por mililitro de plasma.

Existe un “período de ventana” de seronegatividad durante el cual una persona infectada no da resultados positivos en los análisis de western blot ni de ELISA para el VIH, aún cuando la carga viral sea alta y el paciente esté manifestando algunos síntomas. El periodo de seronegatividad puede durar por seis meses antes de que se de una seroconversión pero lo más frecuente es que esto ultimo suceda entre una y cuatro semanas después de la infección. 

Síntomas iniciales de infección por VIH

b) Defensa inmune anti-VIH humoral y mediada por células

Los linfocitos citotóxicos B y T montan una defensa inmune fuerte y el virus desaparece de la circulación (figura 4). Luego de un aumento en la respuesta inmune mediada por células, se observa un aumento en los anticuerpos humorales. Durante este periodo de fuerte respuesta inmune al virus, se producen más de 10 mil millones partículas nuevas de VIH cada día pero éstas son rápidamente eliminadas por el sistema inmune y tienen una vida media de sólo 5-6 horas (algunos estimados arrojan valores de vida media de tan solo minutos). Aunque puede haber hasta 108 partículas víricas per ml de sangre, el número de viriones infecciosos es mucho menos lo que indica que gran parte del virus del plasma es defectuoso o es neutralizado. En esta etapa, la mayor parte del virus proviene de recién infectadas células CD4+ que están en proliferación (figura 5). Las células infectadas que producen el virus son eliminadas por el sistema inmune o por el virus mismo y tienen una vida media de más o menos 1 día. No obstante, la tasa de producción de células CD4+ puede compensar por la pérdida celular y se instaura un estado estable en el que la mayoría de las células CD4 no están infectadas. Aunque sean infectadas, las células T4 activadas son eliminadas por el sistema inmune, una pequeña fracción de las células infectadas pueden sobrevivir lo suficiente como para revertir el estado de reposo de las células de memoria (tal como las células CD4+ de memoria no infectadas). Las células de memoria en reposo no expresan antígenos virales pero sí portan una copia del genoma del VIH la cual permanece latente hasta que las células son reactivadas por algún antígeno. Estas células de memoria pueden sobrevivir muchos años y constituir un reservorio que puede ser muy importante pata la terapia basada en fármacos.

El virus se disemina a otras partes del cuerpos incluyendo el tejido nervios y linfoide. Esta es la fase más infecciosa de la enfermedad.

Más sobre la respuesta inmune

c) Un reservorio latente. Como resultado de la fuerte respuesta inmune, el número de partículas víricas en el torrente sanguíneo declina y el paciente entra en una fase de latencia clínica (figura 4). En esta etapa se puede encontrar muy poco virus en el torrente sanguíneo o en linfocitos de sangre periférica e, inicialmente, el número de células CD4+ se halla ligeramente disminuido. No obstante, el virus persiste en otras partes, particularmente en los nódulos linfáticos y aquí la replicación viral continúa mientras que las células dendríticas interactúan con más células T4 que se infectan. El virus también se replica en los macrófagos.

Aunque el número de partículas de VIH en el torrente sanguíneo está mucho más reducido durante la latencia clínica, el virus todavía es detectable. Luego del pico inicial del virus, el virus alcanza un punto determinado durante la latencia. Este punto determinado predice el tiempo de instauración de la enfermedad clínica. Con menos de 1000 copias/ml de sangre, la enfermedad probablemente ocurrirá con un periodo de latencia de más de 10 años. Con menos de 200 copias/ml, la enfermedad parece no ocurrir del todo. La mayoría de los con más de 100,000 copias por ml, pierden sus células CD4+ más rápidamente y progresan al SIDA antes de los 10 años. Muchos de los pacientes no tratados tienen entre 10,000 y 100,000 copias por ml en la fase de latencia clínica (Vea más adelante).

d) Pérdida de células CD4+ y pérdida de la respuesta inmune.  Una de las razones por que sistema inmune comienza a fallar en el control de la infección por VIH es que las células T4 ayudantes CD4+ son el órgano diana del virus. También se infectan células dendríticas foliculares y estas también disminuyen en número a través del tiempo. Más aún, las células dendríticas son presentadoras de antígenos para las células CD4 + y pueden poner el virus en contacto con estas células al tiempo que son estimuladas por el antígeno para que proliferen.

Durante el curso de la infección, hay una pérdida profunda de la respuesta inmune específica al VIH puesto que:

i) las células CD4+ que responden se infectan. Por tanto, hay deleción clonal llevando a tolerancia. Las células que proliferan para responder al virus son infectadas y eliminadas por el mismo;
ii) variación de epítope (vea más adelante) puede implicar escape del VIH de la respuesta inmune;
iii) las células T activadas son susceptibles de apoptosis. La apoptosis espontánea de células T CD4+ y CD8+ no infectadas se ve en pacientes infectados con el VIH. También parece haber una apoptosis específica de células CD8+ VIH-específicas;
iv)  el número de células dendríticas foliculares declina con el tiempo, resultando en la disminución de la capacidad de estimular células CD4+

Hay entonces una disminución implacable de células CD4+ especialmente una pérdida de aquellas específicas al VIH. Esto ocurre desde el inicio de la infección y es algo permanece (a menos que se intervenga con quimioterapia). Casi durante la etapa final del SIDA, las células CD8+ también se disminuyen precipitosamente. Sin embargo se da casi siempre el caso de que durante el curso de la infección con VIH, la mayoría de las células CD4+ no son infectadas por el virus pero mueren por alguna otra causa (vea más adelante).

e) Instauración del SIDA. El periodo de latencia clínica varía en duración por un periodo de 1 a 2 años hasta por más de 15 años. La instauración del SIDA es rara en menos de 3 años exceptuando los niños. Pero, eventualmente, el virus ya no puede ser controlado, por la destrucción de las células CD4+ (T4) (figura 4). Irónicamente, las células asesinas necesarias para controlar el VIH también dañan a las células T ayudantes necesarias para su buen funcionamiento. Con la carencia de células CD4+, no pueden darse nuevas respuestas de células T citotóxicas, y estas nuevas respuestas son necesarias a medida que el virus muta. A medida que las células T4 declinan a menos de 200 per cu mm, las titulaciones del virus se eleven rápidamente y la actividad inmune decae precipitosamente. Esta pérdida de la capacidad inmune permite a los parásitos oportunistas, normalmente benignos, como virus, hongos o protozoarios causan infecciones (figuras 6A y B). Una vez que se desarrolla en SIDA, el paciente rara vez sobrevive más de dos años con intervención quimioterapéutica. (Vea la sección de quimioterapia anti-VIH). Para esta etapa hay una variabilidad considerable. Algunos pacientes con SIDA clínico sobreviven por varios años mientras que otros que aparentan estar sanos pueden repentinamente sucumbir a una infección oportunista severa. La instauración de neoplasmas asociados al VIH y de enfermedades oportunistas es lo que propiamente define SIDA. En esta fase, también aparece VIH inductor de sincitios en muchos pacientes con SIDA (casi la mitad de los mismos) (Vea más adelante). Hay más tropismo a las células CD4+ que con los VIH infectantes iniciales y esto contribuye a la rápida pérdida de células CD4+ en las fases terminales de la enfermedad.

Patologías que definen el SIDA Estadiaje de la OMS de la enfermedad del SIDA Enfermedades asociadas con diversos niveles de células CD4 durante la infección por el VIH Pueden las células CD8+ ser infectadas por el VIH?

Note: Antes se definía una fase de la infección por el VIH, denominada complejo asociado al SIDA. Esto ya no se usa. Esta es la fase de la enfermedad que carece de los neoplasmas e infecciones oportunistas que definen al SIDA. Los pacientes en esta etapa de la enfermedad manifiestan pérdida de peso y fatiga junto con infecciones fúngicas de la cavidad oral, y de los lechos ungueales.
 

 
hivbud2.jpg (75738 bytes) VIH-1 yemando de un linfocito cultivado. Micrografía de transmisión de electrones.   CDC/Dr. Edwin P. Ewing, Jr.  epe1@cdc.gov 

scan em.jpg (107122 bytes)  Micrografía electrónica de barrido de un VIH-1 yemando de un linfocito cultivado. Múltiples protuberancias redondeadas en la superficie celular representan sitios de ensamblaje y de yemación de muchos viriones  (CDC)

Figura 5

FUENTES EN LA RED

Protocolo del CDC para el programa Nacional de Vigilia de Casos del Virus de Inmunodeficiencia Humana, incluyendo monitoreo de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana y del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida

Figura 6A
Historia natural de una infección por VIH. Las infecciones oportunistas durante el curso de la enfermedad.
 

 

 

 

 

Figura 6B – Enfermedades asociadas al SIDA


pneuomcyst.jpg (118755 bytes) Quistes de Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci) en SIDA. La tinción con metenamina de plata. Histopatología de pulmón muestra quistes característicos con formas de copa y quistes puntiformes con engrosamiento de las paredes. CDC/Dr. Edwin P. Ewing, Jr. epe1@cdc.gov 

hairy tongue.gif (58131 bytes) Leucoplaquia vellosa de la lengua en el SIDA Archivo de Imágenes Biomédicas de Bristol, Universidad de Bristol. Usado con autorización  

cryptococcus.jpg (99057 bytes) Criptococosis de pulmón en paciente con SIDA. Tinción con metenamina de plata. Histopatología de pulmón muestra levaduras extracelulares numerosas del Criptococcus neoformans dentro del espacio alveolar. Las levaduras muestras una yemación con base estrecha y variaciones características en el tamaño. CDC/Dr. Edwin P. Ewing, Jr. epe1@cdc.gov

thrush.jpg (60483 bytes) Afta oral. CDC 

candida.gif (34953 bytes) Candida y herpes simplex en SIDA  Archivo de Imágenes Biomédicas de Bristol, Universidad de Bristol. Usado con autorización

cat scratch.jpg (243193 bytes) Enfermedad del arañazo de gato con implicación de un nódulo linfático parotídeo en paciente con SIDA Archivo de Imágenes Biomédicas de Bristol, Universidad de Bristol. Usado con autorización

chelitis.gif (66994 bytes) Queilitis angular severa en paciente con SIDA Archivo de Imágenes Biomédicas de Bristol, Universidad de Bristol. Usado con autorización

granula.jpg (436920 bytes) OGranulomatosis orofacial con mucosa adoquinada en paciente son SIDA Archivo de Imágenes Biomédicas de Bristol, Universidad de Bristol. Usado con autorización  

facial-sarc-hiv.jpg (317042 bytes) Sarcoidosis facial en paciente con SIDA  Archivo de Imágenes Biomédicas de Bristol, Universidad de Bristol. Usado con autorización
 
 
rate.jpg (74646 bytes)  Tasa de progresión al SIDA asociada con homosexualidad y hemofilia
VIH-HS: homosexual VIH negativo.
HIV+ HS: homosexual HIV positivo

Figura 7 

 

 


 

A pesar de los posibles cofactores asociados con el estilo de vida, las personas infectadas con el VIH progresan al SIDA a una velocidad notadamente similar. El tiempo promedio de la seroconversión a la instauración de la enfermedad es de aproximadamente 9 años (figura 7). Los niños infectados perinatalmente progresan más rápido. Los signos del SIDA pueden verse a los 5 meses en más del 80% de los niños seropositivos. Casi la mitad muere para la edad de 9 años. En los neonatos, el nivel de ARN viral aumenta rápidamente en los primeros meses de vida pero no declina tan rápido como en los adultos. La disminución que ocurre se da en un período de un año o más. Esto presuntamente refleja el sistema inmune menos desarrollado del niño. Como en los adultos, el nivel de ARN de VIH predice la rapidez de la progresión al SIDA.

Hay una variedad de factores que determinan la progresión de una infección por VIH a la enfermedad clínica del SIDA.

Factores que determinan la progresión al SIDA

El SIDA en los neonatos


 

La carga de VIH y no el conteo de células T CD4+ es un buen indicador de la rápida progresión al SIDA

La instauración del SIDA ocurre, en promedio, 10 años después de la infección pero algunos individuos progresan mucho más rápido si no se les da tratamiento. Casi el 20% de los pacientes manifiestan síntomas de SIDA 5 años después de la enfermedad mientras que otros permanecen libres de la enfermedad por mucho más tiempo de lo usual. La instauración del SIDA se correlaciona con la disminución del número de células T CD4+ pero la mayor pérdida de células T se da en etapas finales de la infección. Un marcador que podría predecir el pronóstico de la progresión al SIDA sería muy útil. No es de sorprender, que la carga viral basal (cuando el paciente es primero monitorizado para conteo viral) sea un buen predictor del tiempo que tomará la enfermedad en aparecer. El número de células CD4 no es un buen predictor hasta un periodo más tardío en el curso de la infección (figura 8).

 

Figura 8 - Predictores de la progresión al SIDA

 

aids-1.jpg (63251 bytes)  Figura 8A  Relación entre la carga viral basal y la progresión al SIDA. Para los cuartiles de la menor a la mayor carga viral al tiempo de entrada al estudio, los porcentajes de pacientes que progresaron a SIDA en 5 años fueron de 8, 26, 49 y 62 (data de Mellors et al. Science 272: 1167-1170)   

aids-2.jpg (81524 bytes)  Figura 8B  Relación entre la carga viral basal y el tiempo medio de supervivencia. El tiempo medio de supervivencia para los pacientes en cada una de estas categorías de carga viral fue de más de 10 años, 7.7 año, 5.3 años y 3.5 años

aids-3.jpg (67254 bytes) Figura 8C   Relación entre el número basal de células T CD4+ y la progresión al SIDA. A excepción de los pacientes que entraron al estudio con menos de 321 células CD4+ por microlitro de sangre, no se encontró ninguna diferencia ni en el tiempo de instauración de la enfermedad ni en el tiempo de muerte de entre los pacientes con conteos de CD4+ de 322 a más de 787.
 

 


OTRAS SECCIONES SOBRE EL VIH

PARTE I VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y EL SIDA

PARTE II VIH Y SIDA, LA ENFERMEDAD

PARTE III CURSO CLÍNICO DE LA ENFERMEDAD

PARTE IV PROGRESIÓN Y COFACTORES

PARTE V ESTADÍSTICAS

PARTE VI  SUBTIPOS Y CO-RECEPTORES

PARTE VII  COMPONENTES Y CICLO DE VIDA DEL VIH

PARTE VIII  LATENCIA DEL VIH

PARTE IX GENOMA DEL VIH

PARTE X  PERDIDA DE CÉLULAS CD4

PARTE XI  OTRAS CÉLULAS INFECTADAS POR EL VIH Y POLIMORFISMOS POBLACIONALES

APÉNDICE I  VACUNAS ANTI-VIH

APÉNDICE II  ¿ES EL VIH CAUSA DE SIDA?

APÉNDICE III  QUIMIOTERAPIA ANTI-VIH